1924年，德國生理學(xué)家OttoWarburg發(fā)現了讓他名垂青史的Warburg效應[2]：在有氧氣的情況下，正常細胞會(huì )選擇能效高的有氧呼吸方式供能；而癌細胞卻反其道而行之，偏偏選擇代謝不徹底、能效低、在缺氧時(shí)才啟用的糖酵解供能。

 

那，癌細胞為何放著(zhù)充足的氧氣不用，偏偏要選擇看起來(lái)很浪費的糖酵解呢？如果糖酵解對癌癥進(jìn)展有幫助，那么這又是如何實(shí)現的呢？

 

這些問(wèn)題Warburg也是不知道的~

 

不過(guò)，諾貝爾獎他先拿走了，問(wèn)題就留給后面的年輕人回答吧。

 

Malley教授團隊的發(fā)現可能會(huì )解開(kāi)這個(gè)謎題。他們發(fā)現，糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵果糖激酶是癌細胞增殖和轉移的重要幫手。如果沒(méi)有糖酵解過(guò)程，癌細胞的轉移發(fā)展壯大轉移大業(yè)就嚴重受限。

 

原來(lái)如此。

 

但是，如果如此浪費的話(huà)，癌細胞增殖轉移的能量夠用嗎？糖酵解產(chǎn)生的大量有害代謝副產(chǎn)物（乳酸和氨等）又怎么處理？

 

接力棒就這樣一棒一棒的傳下來(lái)了。

 

今天，加州大學(xué)圣迭戈分校的ShizhenEmilyWang副教授團隊發(fā)現，癌細胞通過(guò)釋放攜帶特定微小RNA（miRNA）的外泌體，控制腫瘤基質(zhì)中的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs），讓腫瘤相關(guān)成纖維細胞為癌細胞供能、解毒[3]。這樣上面的問(wèn)題也就被巧妙的解決了。這一重要研究成果發(fā)表在《自然細胞生物學(xué)》上。

 

外泌體，我們都是知道的，癌細胞每時(shí)每刻都在往周邊環(huán)境中釋放。外泌體里面一般攜帶有蛋白質(zhì)和RNA等物質(zhì)。那些無(wú)意中吞下外泌體的正常細胞可能會(huì )受到外泌體的控制。

 

而癌細胞，就是通過(guò)這些外泌體控制周邊健康細胞，找資源、找出路。

 

ShizhenEmilyWang的團隊注意到，Warburg效應原來(lái)不是癌細胞的專(zhuān)利，腫瘤相關(guān)成纖維細胞也會(huì )選擇Warburg效應。作為研究腫瘤微環(huán)境的專(zhuān)家，她很快意識到，在腫瘤相關(guān)成纖維細胞中進(jìn)行的有氧糖酵解，可能受到了癌細胞的影響。

 

經(jīng)過(guò)一番分析，ShizhenEmilyWang的團隊發(fā)現，乳腺癌細胞釋放的外泌體，與腫瘤相關(guān)成纖維細胞有一種很神奇的關(guān)系。而且這種關(guān)系還與腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養條件有關(guān)。

 

當腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養充足，有大量的葡萄糖等供應時(shí)。癌細胞外泌體的miR-105會(huì )控制腫瘤相關(guān)成纖維細胞，糖酵解和谷氨酰胺分解水平大幅提升。同時(shí)腫瘤相關(guān)成纖維細胞會(huì )往腫瘤微環(huán)境中釋放乙酸和谷氨酸，這些物質(zhì)可以給腫瘤提供能量，或者提供合成蛋白質(zhì)的原料。

 

當腫瘤微環(huán)境中能量供應不足的時(shí)候，癌細胞外泌體的miR-122就會(huì )抑制腫瘤相關(guān)成纖維細胞消耗葡萄糖[6]，以促進(jìn)癌細胞的轉移。

 

讓人吃驚的是，如果腫瘤微環(huán)境中能量物質(zhì)稀缺，乳酸和氨等有害物質(zhì)含量較高的話(huà)。癌細胞外泌體的miR-105竟會(huì )促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細胞啟動(dòng)糖異生和解毒功能，把癌細胞的代謝產(chǎn)物，也就是乳酸和氨等有害物質(zhì)，轉換成可以供能的乙酸，和可以用來(lái)合成蛋白質(zhì)的氨基酸，并分泌到腫瘤微環(huán)境中，供癌細胞使用。

 

癌細胞為了自己的生長(cháng)的轉移，可以說(shuō)真的是很霸道了。

 

實(shí)際上，為了生長(cháng)轉移大業(yè)，癌細胞不僅想法設法動(dòng)員周邊一切能動(dòng)員的力量，幫助自己獲取足夠的能量；甚至，連它自己都放下身段，把自己的代謝產(chǎn)物回收再利用。

 

去年10月份，來(lái)自哈佛醫學(xué)院和博德研究所的聯(lián)合研究團隊在《科學(xué)》上發(fā)表的研究成果表明[7]，腫瘤代謝產(chǎn)生的廢物氨（NH3）也會(huì )被癌細胞重新利用，再次轉化為谷氨酸、天門(mén)冬氨酸等非必需氨基酸，繼續幫助腫瘤生長(cháng)和增殖。

 

總之，ShizhenEmilyWang團隊的這個(gè)研究，揭開(kāi)了癌細胞外泌體調節的腫瘤相關(guān)成纖維細胞代謝通路重編程的機制。那它的意義就在于，可以根據外泌體中相關(guān)miRNA的水平，分析患者的預后，以及針對性的開(kāi)發(fā)靶向miRNA的新藥。