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IDO挫敗之后,小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域又有哪些新進(jìn)展?

2018-04-18 來(lái)源:醫藥魔方數據  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性Treg和MDSC與不良預后相關(guān)。抑制Treg或導致Treg功能受損是一種潛在的有吸引力的癌癥免疫療法。

4月6日,Incyte宣布關(guān)鍵III期ECHO-301(KEYNOTE-252)臨床研究的結果,數據顯示epacadostat(IDO抑制劑)聯(lián)合Keytruda(PD-1抑制劑)治療不可手術(shù)切除或轉移性黑色素瘤相比單獨使用Keytruda未能明顯改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。標志著(zhù)epacadostat在黑色素瘤領(lǐng)域的失利,Incyte公司當日市值蒸發(fā)也超過(guò)了20%。

這一結果或許會(huì )對過(guò)熱的IDO抑制劑研究有所警示,不過(guò)對于藥物研究領(lǐng)域來(lái)說(shuō)也不應過(guò)分悲觀(guān)。正所謂尺短寸長(cháng),即便是Keytruda和Opdivo也有遭遇臨床失敗的時(shí)候,所以沒(méi)必要把IDO抑制劑一棒打死,或者是徹底否定小分子腫瘤免疫治療的開(kāi)發(fā)方向。
 
4月2-6日,第13屆藥物開(kāi)發(fā)化學(xué)年會(huì )在美國圣地亞哥召開(kāi),不妨來(lái)看一下會(huì )議上報道的小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域又有哪些進(jìn)展。
 
靶向腫瘤微環(huán)境的免疫療法
 
腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性Treg和MDSC與不良預后相關(guān)。抑制Treg或導致Treg功能受損是一種潛在的有吸引力的癌癥免疫療法。腫瘤微環(huán)境中,Foxp3+Treg可高度免疫抑制,限制了Teff如CD8+T細胞的抗腫瘤反應,從而促進(jìn)了腫瘤的生長(cháng)和發(fā)展;Tip60是一種組蛋白乙酰轉移酶,在促進(jìn)Treg中Foxp3的乙?;?、多聚化以及功能方面發(fā)揮主導作用。去泛素化酶USP7屬于半胱氨酸蛋白酶,是泛素特異性蛋白酶家族的重要成員之一,參與細胞存活、細胞周期調控、染色體重組等多個(gè)信號通路的調控。USP7可以通過(guò)調節Foxp3和Tip60對Treg功能產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。
 
Progenra公司專(zhuān)注于靶向泛素途徑和相關(guān)蛋白修飾系統的藥物發(fā)現,正在利用其UbiPro?藥物發(fā)現平臺對泛素途徑的幾種分子腫瘤靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研究,包括去泛素化酶(DUBs)和泛素E3連接酶。目前,Progenra開(kāi)發(fā)了一種有效的USP7抑制劑,其在多種同源實(shí)體腫瘤模型中有效減弱Treg免疫抑制功能。單獨或組合使用USP7抑制劑可以提高癌癥免疫療法的效力并擴大其治療范圍。
 
“我們后期獲得的數據表明,我們的USP7抑制劑有潛力通過(guò)直接的細胞毒性和間接免疫機制來(lái)消除癌癥。這類(lèi)藥物可以成為目前市場(chǎng)上的生物免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如Opdivo和Keytruda)的強有力替代品,以及作為與這些藥物聯(lián)合治療的一個(gè)組成部分。”Progenra總裁TauseefButt博士表示,并且希望2018年早期開(kāi)始對USP7抑制劑的Ⅰ期研究。下圖左為泛素途徑及抑制劑示意圖,抑制劑中不乏來(lái)那度胺、泊馬度胺、奧拉帕尼等明星藥物,圖右為Progenra公司相關(guān)去泛素專(zhuān)利文獻中披露的抑制劑結構圖示。
 
激發(fā)免疫刺激活性的DRD2拮抗劑
 
G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)是存在于人類(lèi)細胞表面最大的受體家族。這些復合受體通過(guò)與細胞外配體結合并差異地控制細胞內的許多信號傳導途徑來(lái)調控各項重要的生理功能。由于這種受體家族的多樣性及其對大量信號傳導途徑的控制,GPCRs在人類(lèi)疾病中通常失調,超過(guò)三分之一的上市藥物靶向這些受體中的一種或多種。
 
Imipridones是Onipceutics開(kāi)發(fā)的一種具有新穎骨架的抗癌化合物,可選擇性靶向GPCRs。進(jìn)入臨床階段的第一個(gè)imipridone骨架化合物為ONC201,可以特異性拮抗免疫細胞表達的DRD2。ONC201在臨床前研究中顯示出免疫刺激效應,包括異種移植物中瘤內NK細胞浸潤的增加。與臨床前觀(guān)察一致,在前列腺癌,子宮內膜癌,膠質(zhì)母細胞瘤和套細胞淋巴瘤患者中觀(guān)察到循環(huán)和腫瘤內NK細胞,細胞因子和效應分子的增加。在臨床研究中同樣顯示良好的耐受性和治療效果,沒(méi)有發(fā)生毒性相關(guān)的SAE或由于毒性而停止治療,中位OS為41.6周,OS6為71%,OS9為53%。
 
TLR7/8激動(dòng)劑的癌癥免疫治療作用
 
細胞毒性T淋巴細胞(CTL)在癌癥免疫治療中起主要作用,因為它們能直接殺死腫瘤細胞并分泌腫瘤抑制性細胞因子??拱?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.gunswipe.com/ekpd/jbyf/yfjz/" target="_blank">疫苗旨在激發(fā)腫瘤特異性CTL應答,其需要激活包括樹(shù)突細胞(DC)和巨噬細胞的抗原呈遞細胞(APC)。因此,能夠激活APC的強效免疫刺激佐劑是抗癌疫苗的重要組成部分。Toll樣受體(TLRs)是設計用作疫苗佐劑和抗癌治療免疫調節劑的關(guān)鍵靶標,TLR7和TLR8在激活天然和獲得性免疫應答中發(fā)揮重要作用,幾乎對參與抗腫瘤免疫應答的各種細胞均有激活作用。
 
3M藥物遞送系統公司JohnVasilakos博士和明尼蘇達大學(xué)DavidFerguson在大會(huì )上介紹了各自的TLR7/8激動(dòng)劑研究情況。明尼蘇達大學(xué)DavidFerguson教授著(zhù)重設計合成并研究了TLR7/8激動(dòng)劑作為免疫刺激佐劑的應用。而3M公司已有相關(guān)TLRs激動(dòng)劑產(chǎn)品上市,在第一種TLR7激動(dòng)劑Aldara上市之后,3M合成了10,000多種不同的分子,可以作為選擇性TLR7、選擇性TLR8或TLR7/8激動(dòng)劑,這些激動(dòng)劑對各種皮膚病適應癥具有潛在的功效。目前,Medimmune公司獲得了3M-052(MEDI9197)研究許可,并與阿斯利康合作開(kāi)展聯(lián)用imfinzi,用于治療實(shí)體瘤的臨床研究。
 
值得注意的是,NitorTherapeutics報道了嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑作為免疫增強劑的作用,代表一類(lèi)新的口服生物可利用的小分子免疫治療藥物。PNP抑制劑通過(guò)調節內源性代謝物來(lái)激活免疫系統,達到增強癌癥免疫治療作用。除次之外,還有靶向調節線(xiàn)粒體功能促進(jìn)癌癥免疫反應的AT-S-977、靶向PD-1/L1的大環(huán)非肽小分子化合物、CA-170和AX101等,不再詳述。
 
可見(jiàn),小分子化合物作為癌癥的免疫治療手段,仍有較多的研究?jì)热莺蛻檬侄?,不應以一個(gè)藥物的成敗論英雄。小分子藥物相對于生物免疫療法仍有許多的優(yōu)點(diǎn),如:口服生物利用度、靶向腫瘤微環(huán)境以及在成本和應用上的優(yōu)勢等,最重要的是應該利用小分子藥物和生物抗體的各自?xún)?yōu)勢,充分挖掘治療癌癥的有效手段。
 
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