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“血小板系列”之“血小板減少癥治療藥物研究進(jìn)展”

摘要:血小板,是一類(lèi)小的盤(pán)狀無(wú)核細胞,存在于血液循環(huán)中,在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過(guò)程中有著(zhù)重要作用。

提到血小板,大家想到最多的當屬“止血”,毫無(wú)疑問(wèn),可以說(shuō)它是人們對其最為熟識的知識點(diǎn)。誠然,血小板-止血,這一關(guān)聯(lián)被更多的研究,也被更多的應用于臨床,尤其是因其生理功能而產(chǎn)生的血栓問(wèn)題。然而,當某天,我們體內的血小板數量下降了,不能滿(mǎn)足我們所需的生理功能了,那又會(huì )是個(gè)什么樣子呢?這就是今天要聊的這一話(huà)題~“血小板減少癥”。Ps:血小板,是筆者從事研究的方向之一,針對血小板這一話(huà)題,筆者將在業(yè)余時(shí)間進(jìn)行總結,并形成一個(gè)系列,如血小板相關(guān)的其他疾病,血小板相關(guān)的因子、靶點(diǎn),等等。

 
血小板減少癥~簡(jiǎn)介
 
首先說(shuō)說(shuō)血小板。血小板,是一類(lèi)小的盤(pán)狀無(wú)核細胞,存在于血液循環(huán)中,在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過(guò)程中有著(zhù)重要作用。血小板的正常壽命為1~2周,約1/3的血小板儲存在脾臟中,因脾臟大小不同,故血小板的儲存數目會(huì )發(fā)生變化。穩態(tài)條件下,血液循環(huán)中血小板的數量取決于3個(gè)方面的因素:(1)血小板產(chǎn)生的數量,即由造血干細胞分化而來(lái)的血小板的數量;(2)進(jìn)入血液循環(huán)的血小板的數量,不包括脾臟中儲存的血小板的數量;(3)血小板被破壞的數量,血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細胞(Kupffer細胞)吞噬而被破壞,從而實(shí)現更新。
 
而“血小板減少癥”,在醫學(xué)上將其定義為血小板計數<150×109/L;進(jìn)一步細化,血小板計數(70~150)×109/L為輕度減少,血小板計數<20×109/L為重度減少,大多數患者的血小板計數≥50×109/L時(shí)無(wú)任何癥狀,對實(shí)施外科手術(shù)沒(méi)有影響;血小板計數為(30~50)×109/L時(shí)很少出現紫癜,但在受到外傷時(shí)會(huì )出現出血增多;血小板計數為(10~30)×109/L時(shí),機體則可能出現微創(chuàng )斑性出血;血小板計數<10×109/L時(shí),機體會(huì )出現自發(fā)性出血、瘀點(diǎn)和瘀傷的風(fēng)險增加;血小板計數<5×109/L時(shí),黏膜、顱內、胃腸道和泌尿生殖系統等部位的自發(fā)性出血風(fēng)險大大增加。
 
近年來(lái),國內外對于血小板減少癥的研究一直處于較為穩定的投入狀態(tài),行業(yè)亦根據當前狀態(tài)不間斷的發(fā)布指南,伴隨著(zhù)相應的診斷、治療情況分期、治療方案及原則,亦在不停的完善更新當中。相關(guān)指南如下:
 
血小板減少癥~病因及分類(lèi)
 
簡(jiǎn)要了解了血小板、血小板減少癥的指標、病癥的行業(yè)指南,等等...接下來(lái),再看看血小板減少癥的病因及分類(lèi)情況。不難理解,血小板數量少,要么生成的少,要么破壞的多,而其病因多種多樣,且目前尚無(wú)十分清晰的來(lái)龍去脈。臨床上,主要將其分類(lèi)為“化療所致血小板減少癥(CIT)”“免疫性血小板減少癥(ITP)”“新生兒血小板減少癥”“妊娠相關(guān)性血小板減少癥”,等等。
 
化療所致血小板減少癥(CIT)
 
化療,是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段,但化療藥物大多具有無(wú)選擇性的殺傷作用,會(huì )造成骨髓造血干細胞、骨髓造血微環(huán)境受損,形成骨髓抑制,進(jìn)而外周血中白細胞、中性粒細胞和血小板減少。其中,因此而造成外周血中血小板數目(PLT)<100×109/L時(shí),臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥(chemotherapyinducedthrombocytopenia,CIT),是臨床常見(jiàn)的化療藥物毒性反應。其對骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用,致使外周血小板數目減少,若患者體內長(cháng)時(shí)期血小板數目減少,則出現止血功能障礙,甚至內臟出血,是導致腫瘤患者死亡的重要原因。
 
免疫性血小板減少癥(ITP)
 
2009年,美國血液學(xué)協(xié)會(huì )(ASH)正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia),首字母縮寫(xiě)仍用“ITP”表示。去掉“特發(fā)性”,強調了自身“免疫性”的重要作用;而“紫癜”描述不太準確也被省略,因為大多數患者并沒(méi)有表現出紫癜癥狀。
 
ITP是臨床所見(jiàn)血小板減少最常見(jiàn)的原因
 
長(cháng)期以來(lái),ITP被認為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病,后來(lái)發(fā)現ITP患者體內存在有識別自身血小板抗原的自身抗體,自身抗體與血小板抗原的結合導致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數量減少,說(shuō)明本病是一種與免疫反應相關(guān)的出血性疾病。估計人群中ITP的發(fā)病率為1/10000,可以發(fā)生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型,成人多為慢性型。兒童ITP年發(fā)病率(約46/106)略高于成人(38/106),而且兒童患者中男女比例無(wú)差異,在成人患者中則女性多于男性(女∶男為2.6∶1),老年患者中男女比例則又相似。
 
當前治療藥物分類(lèi)
 
目前,治療血小板減少癥,主要有細胞因子、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類(lèi);其中,細胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白細胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點(diǎn)。
 
促血小板生成因子(TPO)
 
1958年,有學(xué)者等提出血液中存在一種調節血小板生成的激素樣物質(zhì),并將其命名為血小板生成素(thrombopoietin,TPO)。人血小板生成素基因位于第3號染色體長(cháng)臂上,編碼的TPO蛋白由353個(gè)氨基酸組成,去除21個(gè)氨基酸組成的信號肽后,成熟的TPO分子由332個(gè)氨基酸組成,相對分子質(zhì)量約90×103。近幾十年來(lái),對于該靶點(diǎn)的研究積累較多,不論是在研藥物或是上市藥物,均有所收獲,藥物家族處于壯大當中。
 
白細胞介素-11(IL-11)
 
IL-11為1種造血生長(cháng)因子,能促進(jìn)造血干細胞以及巨噬祖細胞的增殖,并且誘導巨噬細胞成熟,從而升高血小板數量。1990年,Paul等首次在“永生化”靈長(cháng)類(lèi)骨髓基質(zhì)細胞系PU-34的條件培養液中發(fā)現除產(chǎn)生一些已知的造血集落刺激因子和白細胞介素外,培養液還產(chǎn)生一種能支持IL-6依賴(lài)的小鼠漿細胞瘤細胞株T1165生長(cháng)的細胞因子,并將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個(gè)氨基酸,相對分子質(zhì)量為19×103,無(wú)糖基化位點(diǎn),不含半胱氨酸殘基,無(wú)二硫鍵,但含有大量的脯氨酸殘基和堿性氨基酸,等電點(diǎn)為11.7,與已發(fā)現的其他細胞因子不同。當前,該靶點(diǎn)的研究亦比較火熱,同樣有藥物上市及在研,且值得進(jìn)一步深挖。

“血小板減少癥”~已上市藥物
 
通過(guò)數據查詢(xún),目前針對血小板減少癥這一適應癥(包含所有類(lèi)型),上市藥物共17個(gè),其中,化學(xué)藥6個(gè),生物藥11個(gè),相應“藥物名稱(chēng)-商品名-靶點(diǎn)-研發(fā)公司-上市時(shí)間/地區”等信息,見(jiàn)表2、圖2。
 
“血小板減少癥”~在研藥物
 
當前,對于血小板減少癥在研藥物,處于NDA狀態(tài)共1個(gè),III期臨床3個(gè),II期臨床2個(gè),I期臨床7個(gè);其中,化學(xué)藥9個(gè),生物藥4個(gè),比較符合當前“生物藥先行,小分子跟上”的策略,見(jiàn)表3、圖3。
 
感悟
 
首先,要說(shuō)的是,血小板減少癥,離我們并不遙遠,尤其是免疫性、嬰幼兒型,這些年的發(fā)病率處于上升狀態(tài)(確診多數來(lái)源于一線(xiàn)城市的醫療條件),且一旦患病,給家庭帶來(lái)極重的負擔,故該類(lèi)疾病值得深入研究。其次,之所以總結該類(lèi)藥物,還源于對血小板相關(guān)疾病的好奇,以及對開(kāi)拓新適應癥的一種思考。我們知道,人體的系統、器官、組織、細胞,幾乎都在多線(xiàn)工作,很少功能單一。故盡可能的了解你所研究的“點(diǎn)”,擴展到其盡可能功能全面的“線(xiàn)”,從而建立自己所在研發(fā)方向的“面”,也許更利于打破當前國內科研環(huán)境所導致的壁壘。也許,在一些方面,國內科研能力還不能與全球一線(xiàn)制藥公司相抗衡,縱向貫穿能力還不夠,但我們可以在橫向方面開(kāi)花結果,某種情況下,這何嘗不是一種創(chuàng )新呢?
 
 
 
 
 
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