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除了腫瘤免疫與替尼類(lèi),腫瘤信號通路靶點(diǎn)研發(fā)線(xiàn)也吸睛!

摘要:RAF/MEK/ERK是目前針對RAS下游信號通路最主要的研究靶點(diǎn)。通過(guò)對RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制,都有可能達到下調RAS表達的作用。

全球熱門(mén)的抗腫瘤藥物研發(fā)靶點(diǎn),除了以PD-1/L1和CAR-T為代表的腫瘤免疫治療領(lǐng)域靶點(diǎn),以及頗為成熟的酪氨酸激酶抑制劑,還有一類(lèi)活躍的靶點(diǎn)類(lèi)別——腫瘤信號通路抑制劑。

腫瘤信號通路抑制劑,是針對與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的信號通路異常的一類(lèi)靶點(diǎn),目前研究較為活躍的包括Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和HGF/C-MET等。
 
Raf/MEK/ERK抑制劑:期待黑色素瘤外的突破
 
作為第一個(gè)被發(fā)現的致癌基因,RAS早在1982年就從人膀胱癌細胞中被發(fā)現,此后如何抑制RAS基因的表達成為了抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
 
RAF/MEK/ERK是目前針對RAS下游信號通路最主要的研究靶點(diǎn)。通過(guò)對RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制,都有可能達到下調RAS表達的作用。
 
BRAF抑制劑和MEK1/2抑制劑是目前比較成熟的兩個(gè)類(lèi)別,2011年Vemurafenib作為BRAF抑制劑獲批上市,其針對BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤的應答率超過(guò)50%。作為首個(gè)上市的MEK1/2抑制劑,Trametinib也主要用于黑色素瘤,該藥被批準聯(lián)合BRAF抑制劑Dabrafenib治療黑色素瘤。
 
Raf/MEK/ERK抑制劑無(wú)疑極大地改變了黑色素瘤的治療水平,不過(guò)黑色素瘤同樣是PD-1的重點(diǎn),鑒于PD-1的競爭,市場(chǎng)規模有限的黑色素瘤前景有限。除了黑色素瘤,肺癌也是一個(gè)未來(lái)的機會(huì ),諾華的Dabrafenib獲得了FDA的突破性療法認定用于BRAFV600E突變NSCLC。
 
目前處于Ⅱ期以上研究階段的Raf/MEK/ERK抑制劑還有9個(gè),其中Array和PierreFabre聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Encorafenib和Binimetinib均已進(jìn)入審批階段,Ⅲ期臨床研究顯示兩個(gè)藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的效果顯著(zhù)優(yōu)于Vemurafenib,其中使用Vemurafenib患者的中位PFS為7.3個(gè)月,聯(lián)用組為14.9個(gè)月,此外針對結直腸癌的研究也已進(jìn)入Ⅲ期。另一個(gè)值得關(guān)注的藥物是BioMed的Ulixertinib,該藥是目前研發(fā)進(jìn)展最快的針對ERK1/2信號通路的新型靶向藥,對RAS突變的結直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤都有可能有效。
 
國內Raf/MEK/ERK抑制劑中,蘇州澤瓂的多納非尼目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床,該藥是多靶點(diǎn)抑制劑,對BRAF抑制的同時(shí)也作用于PDGF和VEGF,尤其是肝癌的治療值得期待。百濟神州的Lifirafenib也是一個(gè)不錯的在研品種,該藥可以雙重阻斷BRAF和EGFR,因此在肺癌領(lǐng)域可能有一些突破。
 
PI3K/Akt/mTOR抑制劑:研發(fā)最為活躍的腫瘤信號通路
 
RAS基因的下游信號通路主要有兩個(gè):一是前面所說(shuō)的RAF/MEK/ERK,另一個(gè)就是PI3K/Akt/mTOR(該信號通路由PI3K、Akt和mTOR這3個(gè)激酶組成)。PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,磷脂酰肌醇-3-激酶)下游的信號通路是Akt(絲氨酸/蘇氨酸激酶),而Akt下游最重要的信號通路則是雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因,更為重要的是,3個(gè)激酶尤其是mTOR與腫瘤細胞生殖和凋亡的因素關(guān)系密切,并且參與T細胞表達,調節抗腫瘤免疫反應,因此PI3K/Akt/mTOR成為抗腫瘤治療的最重要靶點(diǎn)之一。
 
mTOR抑制劑是最早受到關(guān)注的類(lèi)別,2007年首個(gè)該類(lèi)藥物輝瑞的Temsirolimus獲批治療腎癌。而2009年獲批的Everolimus在乳腺癌治療中有較高地位,該藥是激素陽(yáng)性乳腺癌的一線(xiàn)用藥。吉利德的Idelalisib是首個(gè)上市的PI3K藥物,該藥選擇性拮抗PI3Kδ。由于PI3Kδ僅分布于白細胞,故臨床適用于多種血液系統腫瘤。2017年拜耳的Copanlisib獲得了FDA的批準,該藥選擇性拮抗PI3Kα/δ,有證據表明在對PI3Kδ抑制劑耐藥的淋巴瘤PI3Kα存在高表達,因此雙重抑制有助于解決耐藥。針對難治性成人濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究顯示,Copanlisib的總體緩解率為59%,其中14.4%為完全緩解。
 
除了已上市品種,目前還有27個(gè)PI3K/Akt/mTOR抑制劑處于臨床Ⅱ期以上階段,從數量來(lái)看,PI3K/Akt/mTOR抑制劑已成為研發(fā)最為活躍的腫瘤信號通路。在研品種中,Verastem的PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑制劑Duvelisib進(jìn)度最快,已完成的Ⅲ期臨床研究結果顯示,相比于Ofatumumab,Duvelisib對17p缺失的CLL療效更為顯著(zhù)。研究發(fā)現PI3Kα與ER陽(yáng)性乳腺癌有關(guān),作為PI3Kα高選擇性抑制劑,Alpelisib和Taselisib均進(jìn)入Ⅲ期臨床,另一個(gè)品種Umbralisib針對PI3Kδ,目前針對CLL的Ⅲ期臨床正在開(kāi)展。
 
雖然PI3K抑制劑和mTOR抑制劑研發(fā)活躍,但都存在問(wèn)題:?jiǎn)伟悬c(diǎn)PI3K抑制劑的適用范圍較窄,并容易發(fā)生耐藥;而mTOR抑制劑則可能誘導Akt水平提升,降低治療效果。因此,臨床也期待一些新的機制藥物。
 
PI3K/mTOR雙重抑制劑就可以有效降低耐藥和Akt被激活,故在血液系統腫瘤和乳腺癌都有較好的前景,目前處于Ⅱ期臨床的該類(lèi)藥物包括SF-1126、Sonolisib和Bimiralisib。另一類(lèi)在研藥物是Akt抑制劑,阿斯利康的Akt抑制劑Capivasertib可以用于多種實(shí)體瘤,此外PI3K/Akt的雙重抑制劑Perifosine也進(jìn)入了Ⅱ期臨床。正在開(kāi)展臨床研究的Asana公司的ASN-003是選擇性的BRAF和PI3K抑制劑,由于BRAF和PI3K是RAS基因下游信號傳導的重要節點(diǎn),故該藥對BRAF抑制劑耐藥的癌細胞中有較好的殺傷效果。
 
PI3K/Akt/mTOR抑制劑國內研究還相對落后,目前僅有之前提到的Theliatinib和德琪醫藥參與研發(fā)的mTOR抑制劑CC-223進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究階段,其余幾個(gè)品種尚處于臨床Ⅰ期。
 
HGF/C-MET抑制劑:期待單靶點(diǎn)抑制劑
 
HGF(hepatocytegrowthfactor,肝細胞生長(cháng)因子)是一種血小板衍生物,最早發(fā)現于切除了部分肝臟的血小板。HGF可以激活其受體C-MET產(chǎn)生一系列生理作用,不過(guò)該信號通路一旦異常增加,則會(huì )導致腫瘤細胞分化、繁殖加快。
 
克唑替尼是第一個(gè)獲批的HGFR抑制劑,該藥除了拮抗ALK,同時(shí)還對HGFR有較高的親和力,針對HGFR突變的晚期NSCLC的臨床研究結果顯示,克唑替尼治療緩解率為44%,疾病控制率為94%。
 
2013年,Exelixis公司原研的CabozantinibS-malate也獲得批準,該藥針對包括C-MET和VEGF在內的多個(gè)靶點(diǎn),對晚期腎癌的研究顯示總生存期達到21個(gè)月,顯著(zhù)高于對照組。
 
目前處于Ⅱ期以上研究階段的HGFR類(lèi)藥物共有13個(gè),研發(fā)非?;钴S,其中多數屬于對HGFR靶向更高的單靶點(diǎn)抑制劑。相比于多靶點(diǎn)藥物,單靶點(diǎn)藥物的拮抗作用更強,同時(shí)耐受性更為良好。
 
和黃原研、阿斯利康參與研究的Savolitinib值得關(guān)注。作為單靶點(diǎn)HGFR抑制劑,該藥聯(lián)合EGFR類(lèi)藥物可以更好地改善NSCLC患者的預后,此外針對C-MET陽(yáng)性的腎細胞癌的Ⅲ期臨床也已經(jīng)啟動(dòng)。
 
在Ⅱ期階段的品種中,諾華的Capmatinib對EGFR再次突變導致耐藥的NSCLC有一定價(jià)值,禮來(lái)和信達生物共同開(kāi)發(fā)的Emibetuzumab等產(chǎn)品也值得期待。
 
國內HGFR的研發(fā)火熱,除了前面提及的進(jìn)入Ⅲ期臨床的Savolitinib(和黃+阿斯利康),以及進(jìn)入Ⅱ期臨床的Emibetuzumab(禮來(lái)+信達生物)和廣藥的HQP-8361之外,還有一個(gè)長(cháng)長(cháng)的擁有臨床前或臨床I期在研品種的國內企業(yè)名單,包括正大天晴、先聲、貝達、上海再新、綠谷、豪森和東陽(yáng)光等。然而,過(guò)多的臨床前或臨床Ⅰ期藥物也帶來(lái)了“過(guò)熱”的隱患。
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