體外診斷(InVitroDiagnosis，IVD)技術(shù)在現代社會(huì )中扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色，其在疾病預防、診斷、監測以及指導治療的全過(guò)程中，發(fā)揮著(zhù)極其重要的作用，是現代疾病與健康管理不可或缺的工具。目前臨床上80%以上的疾病診斷都依靠體外診斷技術(shù)，也被人譽(yù)為了醫生的“眼睛”。

各種新技術(shù)、新方法的興起和融合，促進(jìn)了體外診斷（IVD）儀器、試劑的開(kāi)發(fā)應用，從基因水平的基因測序、SNP篩查、點(diǎn)突變基因診斷，到蛋白水平的各種生物標志物(biomarker)檢測，到細胞水平的循環(huán)腫瘤細胞檢測（CTC）、液基薄層細胞學(xué)檢測（TCT），再到組織水平上的PET/CT等，在腫瘤診斷、產(chǎn)前篩查、遺傳性疾病、感染性疾?。ò毦愿腥?、病毒性感染、寄生蟲(chóng)、真菌、人畜共患疾病等）、神經(jīng)精神性疾病等多個(gè)領(lǐng)域，體外診斷向更簡(jiǎn)便，更快捷，非侵入性，多信息化的方向發(fā)展。

1體外診斷市場(chǎng)的現狀

近幾年，IVD在國內外醫療服務(wù)市場(chǎng)都得到了快速發(fā)展。據中商產(chǎn)業(yè)研究院統計，2016年全球IVD市場(chǎng)規模達到619億美元，慢性病和感染病數量的增加以及技術(shù)的進(jìn)步是驅動(dòng)市場(chǎng)發(fā)展的主要因素。預計2020年時(shí)，全球IVD市場(chǎng)的規模將達到739億美元。美國市場(chǎng)份額最大，占全球總市場(chǎng)的42%，其次是西歐，占25%；亞洲市場(chǎng)中，日本是占比最大的國家，占總市場(chǎng)份額的9%。

IVD在中國、印度等新興國家市場(chǎng)的普及十分迅速。2016年，我國體外診斷市場(chǎng)規模約430億元人民幣，根據中國醫藥工業(yè)信息中心發(fā)布的《中國健康產(chǎn)業(yè)藍皮書(shū)（2016）》，到2019年，我國IVD市場(chǎng)規模將有望達到723億元，三年間年均復合增長(cháng)率高達18.7%，發(fā)展迅猛。目前國內市場(chǎng)較大的體外診斷的生產(chǎn)商品牌主要有羅氏、雅培、西門(mén)子等醫學(xué)診斷，羅氏等5家國際公司約占國內體外診斷試劑市場(chǎng)份額的37%。

2腫瘤的體外診斷技術(shù)

腫瘤的體外診斷目前大致可分為兩種，對腫瘤組織的病理檢查以及通過(guò)血液樣本進(jìn)行的“液態(tài)活檢”。

組織病理檢查對腫瘤的篩查、分期、位置的確定有著(zhù)極其重要作用。目前，大部分腫瘤診斷都依賴(lài)于組織為基礎的腫瘤活檢，為腫瘤的確診和分析提供證據。近年來(lái)隨著(zhù)分子診斷整體需求的增長(cháng)，腫瘤組織NGS的市場(chǎng)也急劇增長(cháng)，預計將從2017年的約25萬(wàn)美元增長(cháng)至2026年的380萬(wàn)美元。

然而在具體的臨床操作中，使用組織活檢樣本評估腫瘤DNA的變異情況時(shí)，往往會(huì )出現一些不理想的結果，如樣本中的異質(zhì)性細胞過(guò)多，造成下游實(shí)驗結果出現假陰性等。這些問(wèn)題的主要原因是標本質(zhì)量的控制，是否可以獲得更純的目標腫瘤細胞，對整個(gè)組織活檢的結果起著(zhù)關(guān)鍵的作用。

在組織檢測樣本采集的過(guò)程中，由于人體組織器官是多種細胞的復合，腫瘤組織的不均一性是腫瘤細胞的重要特征。為了克服腫瘤組織的不均一性，目前采用手工切割或者是激光捕獲來(lái)挑選腫瘤細胞。手工方法雖然簡(jiǎn)單，但精密度欠缺，對于較小的目標區域無(wú)法準確獲得，且無(wú)法進(jìn)行質(zhì)控；而激光顯微切割技術(shù)，精密度高，能夠有效減少污染，實(shí)現自動(dòng)化操作，但技術(shù)要求復雜，通量、效率以及質(zhì)控均有所欠缺，且儀器及其消耗品價(jià)格較昂貴，同時(shí)依據不同研究目的，必須考慮組織切片的固定和染色方式，才能獲得切實(shí)可靠有意義的結果。因此市場(chǎng)上需求一種更簡(jiǎn)單、集效率與精密度為一身的顯微切割技術(shù)。

2017年，羅氏推出的AVENIOMillisectSystem全自動(dòng)數字化組織切割系統是全球第一款全自動(dòng)機械式組織切割系統，極大程度上減少了目標腫瘤細胞獲取的風(fēng)險。其能夠滿(mǎn)足福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織目標區域捕獲的分子病理研究需求，能夠以更少的時(shí)間從每個(gè)樣本中獲取最相關(guān)的信息。機器高精密切割，軟件控制切割路徑，大幅減少人為干預。在連續的組織切片中，自動(dòng)將用戶(hù)在參考切片上選定，允許在單個(gè)玻片上定義多個(gè)目標區域和自動(dòng)實(shí)現連續切片與參考切片對齊，靈活、高速，可同時(shí)切割4張片子。切割后的組織可統一進(jìn)行集中收集，從而獲得高濃度的組織樣本，避免異質(zhì)性細胞存在，便于下游研究。全程無(wú)人為干預，最大程度降低了污染可能性。該系統還可以提供樣本信息、定義信息、切告，可存檔，全程可溯源，提高了下游研究結果準確性。同時(shí)，識別更多基因變異，減少假陰性可能。AVENIOMillisect系統完美摒除了現有目標細胞富集方法的弊端，極大地滿(mǎn)足了臨床實(shí)驗室對于該市場(chǎng)的固有需求點(diǎn)。系統的自動(dòng)化、數字輔助組織切割流程需要的手動(dòng)操作步驟較少，減少人為干預同時(shí)并且能夠提供更精密、更一致的結果。

除了活檢組織之外，近年來(lái)進(jìn)入市場(chǎng)的腫瘤“液態(tài)活檢”技術(shù)也快速進(jìn)入了大眾的視線(xiàn)，該技術(shù)只需要血液樣本來(lái)進(jìn)行后續檢測，其便利性將推動(dòng)新型血液診斷的快速增長(cháng)。

ctDNA是一種具有特征性的腫瘤生物標記物，并且可以被定性、定量和追蹤。在臨床應用中，醫生可以基于這些腫瘤基因信息，來(lái)評估抗腫瘤藥物的選用、療效、以及預后，甚至早期發(fā)現和早期診斷。但由于ctDNA含量低（<1.0%），片段短，半衰期短（<2小時(shí)），檢測十分困難，并且二代測序背景噪聲很高，用常規建庫測序方法會(huì )使腫瘤信號完全淹沒(méi)在背景噪聲中。故對核酸提取純化技術(shù)提出了全新的挑戰。

目前，羅氏MagNAPure24全自動(dòng)核酸純化儀能減少用戶(hù)干預和提取間產(chǎn)生的變異，從多種樣本類(lèi)型中分離基因組DNA、病原核酸甚至游離核酸，同時(shí)接受原始樣本管上機，并兼容10個(gè)不同樣本類(lèi)型同時(shí)提取。

實(shí)驗室中對于游離DNA的提取過(guò)程容易發(fā)生提取DNA的純度不夠，含有殘留酒精蛋白等雜質(zhì)，提取量少，DNA降解等情況，對后續反應結果產(chǎn)生影響。

MagNAPure24可以提供游離DNA自動(dòng)化解決方案，其純化得到的核酸，具有良好的純度和可重復性。

MagNAPure24配備了嚴謹的安全措施，如：液面監測功能、紫外燈配備等，減少人為誤差和交叉污染；設立了冷藏模塊，預防洗脫產(chǎn)物降解和蒸發(fā)；并能自動(dòng)檢測樣本及試劑體積、耗材是否缺失，樣本是否有凝塊等。

MagNAPure24系統還可以實(shí)現洗脫產(chǎn)物的自動(dòng)分液，滿(mǎn)足額外保存及PCR體系構建雙重需求，并且具有先進(jìn)的樣本和試劑條碼追蹤管理。同時(shí)，該系統擁有已編制的多種核酸純化實(shí)驗方案，兼容多種外部細胞裂解液，擴大應用范圍，安全，靈活，高效。

對于游離核酸的提取和純化往往決定了接下來(lái)的實(shí)驗成果，自動(dòng)化平臺的不斷引進(jìn)，會(huì )為目前液體活檢上游技術(shù)的品質(zhì)提供更好的保障。

3無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測市場(chǎng)

隨著(zhù)分子診斷的持續升溫，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測（NIPT）技術(shù)越來(lái)越受到市場(chǎng)的追捧。NIPT是利用新一代高通量測序檢測胎兒染色體異常的新一代產(chǎn)前檢測技術(shù)，通過(guò)采集孕婦外周血，對母體外周血血漿中的游離DNA片段（包括胎兒游離DNA）進(jìn)行測序，結合生物信息分析，計算胎兒患染色體非整倍體的風(fēng)險。

從檢測的技術(shù)來(lái)看，目前提供NIPT服務(wù)的公司主要分為兩類(lèi)：

1）采用高通量全基因測序的方法對樣本進(jìn)行檢測

2）采用靶向區域測序的方法對染色體多倍性進(jìn)行分析。

國外NIPT市場(chǎng)主要為4家公司所覆蓋，分別為Sequenom，VerinataHealth(2013年被Illumina收購)，AriosaDiagnostics和Natera。其相應NIPT產(chǎn)品登陸市場(chǎng)時(shí)間也集中在2011年底到2012年底，在此期間NIPT商業(yè)化模式正式拉開(kāi)帷幕。

2017年初，達安基因旗下的愛(ài)建生物采用ThemoFisher的Proton測序平臺完成前期樣本的測試，在其相應的研究論文中提到，已完成2275個(gè)樣本的檢測，每個(gè)樣本需要的數據量約為5.6Mreads。我國NIPT市場(chǎng)正處于市場(chǎng)規范化程度不斷提升的過(guò)程中，隨著(zhù)正在申請的試點(diǎn)逐步開(kāi)放，我國NIPT行業(yè)將迎來(lái)爆發(fā)性的增長(cháng)。

4新成果涌現，IVD市場(chǎng)依然可期

體外診斷領(lǐng)域不斷出現新的進(jìn)展，發(fā)表在2017年12月的《ACSChemicalNeuroscience》期刊上的研究顯示，正電子發(fā)射計算機斷層掃描（簡(jiǎn)稱(chēng)PET）造影劑可以被適于診斷阿爾茨海默癥。這種造影劑優(yōu)于其它同類(lèi)試劑，能夠更加準確地檢測基因突變。年齡段（60歲之前）患病與家族遺傳的常染色體顯性突變有關(guān)。大腦中的蛋白改變誘發(fā)突變，進(jìn)而導致患病。使用特定放射性造影劑通過(guò)PET可觀(guān)察到上述突變，這對于疾病診斷而言至關(guān)重要。

一個(gè)行業(yè)的高速發(fā)展，需要成熟的技術(shù)和臨床應用的認可。不難看出，不論是在技術(shù)層面還是政策監管層面，分子層面的體外診斷技術(shù)正逐漸受到重視，并且正在慢慢擺脫“輔助診斷”的地位。相信在幾年后，包括產(chǎn)前、腫瘤監測在內的一系列分子診斷技術(shù)，一定會(huì )對臨床醫療決策起到?jīng)Q定性的作用，市場(chǎng)也一定會(huì )越來(lái)越大。