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腸癌大突破!上海交大科學(xué)家發(fā)現了腸道微生物導致化療耐藥的機制

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:腸癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第三,死亡率排第二(1),是威脅人類(lèi)健康的一大殺手?;熓桥R床上常用的抗癌療法之一。特別地,對于晚期結腸直腸癌患者來(lái)說(shuō),手術(shù)加上化療是最常用的治療方案。

昨天,我們推了一篇文章,說(shuō)是牙周病患者患食管癌風(fēng)險增加228%,我們在后臺收到了很多留言,一部分留言認為:是相關(guān)性,并沒(méi)有什么用。

5個(gè)月前,我們也推送了一篇文章,說(shuō)的是牙周病是結直腸癌和淋巴瘤的高危因素。后臺留言也有類(lèi)似質(zhì)疑的聲音。
 
對于一部分人而言,口腔和腸道離得太遠,很難扯上關(guān)系;對于另一部分人而言,這個(gè)世界上任何兩個(gè)事件之間似乎都可以扯上關(guān)系,所以沒(méi)必要庸人自擾。
 
近日,來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院消化科的房靜遠教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國密西根大學(xué)鄒偉平教授合作,首次從作用機制上證明具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)可以通過(guò)調節癌細胞的自噬作用,促進(jìn)結直腸癌對化療的耐受。而具核梭桿菌恰恰是我們口腔中常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌。這一重要發(fā)現發(fā)表在頂級期刊《細胞》雜志上(1)。
 
腸癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第三,死亡率排第二(1),是威脅人類(lèi)健康的一大殺手?;熓桥R床上常用的抗癌療法之一。特別地,對于晚期結腸直腸癌患者來(lái)說(shuō),手術(shù)加上化療是最常用的治療方案(2)。然而,盡管化療在患者接受治療的初期顯示出良好的效果,但是最終很多患者也會(huì )出現化療耐藥,并導致癌癥復發(fā)。因此,晚期結腸直腸癌患者的5年存活率只有10%左右(3)。
 
同時(shí),雖然近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的對于多種晚期癌癥治療效果顯著(zhù)。然而,不幸地是,絕大部分結腸直腸癌(CRC)對于免疫治療不敏感。只有一小部分攜帶錯配修復缺陷的CRC患者可以受益于免疫療法(4)。因此,為了改善晚期CRC患者的生存,深入了解CRC患者對于化療耐藥的機制非常有必要。
 
近年來(lái),一系列的研究發(fā)現,腸道微生物不僅可以通過(guò)調節局部免疫反應影響化療以及免疫治療的效果(5),也同CRC的形成以及轉移密切相關(guān)。例如,2011年科學(xué)家在腸道中發(fā)現具核梭桿菌的身影。2012年,發(fā)現在CRC的發(fā)展過(guò)程中具核梭桿菌的含量會(huì )逐漸增加(6)。去年,科學(xué)家又發(fā)現具核梭桿菌還與CRC患者的生存期密切相關(guān),其含量越高,患者的生存期往往越短(7)。
 
至此,具核梭桿菌引起了人們極大的興趣。研究人員開(kāi)始嘗試從具核梭桿菌的角度去理解腸癌的耐藥性與復發(fā)。房教授這個(gè)團隊就是其中的一員。
 
為了探索具核梭桿菌與腸癌化療耐藥之間的關(guān)系。房教授團隊招募了大量的CRC患者(包括癌癥復發(fā)以及未復發(fā)患者),并對其腫瘤組織進(jìn)行了系統的分析,他們發(fā)現具核梭桿菌在CRC復發(fā)患者腫瘤組織中的含量明顯高于CRC未復發(fā)的患者。并且,CRC患者腫瘤組織中的具核梭桿菌含量越高,患者的預后往往越差。
 
研究人員利用逐漸提升化療藥物濃度的方法,獲得了有耐藥性的SW480細胞(一種CRC細胞,對于化療異常敏感)。然后,再利用化學(xué)藥物分別處理SW480細胞,耐藥的SW480細胞以及同具核梭桿菌一起培養的SW480細胞。他們發(fā)現,與具核梭桿菌一起培養的SW480細胞同化療耐藥的SW480細胞的耐藥的程度是相同的。也就是說(shuō),人體腸道中的具核梭桿菌的確會(huì )誘導CRC細胞對化療耐藥。
 
那么具核梭桿菌又是如何誘導化療耐藥的呢?為此,研究人員將CRC細胞與具核梭桿菌一起培養,之后對普通的CRC細胞以及同具核梭桿菌一起培養過(guò)的CRC細胞進(jìn)行轉錄組分析。發(fā)現,同具核梭桿菌一起培養的結腸癌細胞中,有992個(gè)基因下調了,1466個(gè)基因上調了。
 
之后,通過(guò)單樣本基因富集分析,蛋白印跡分析,以及透射電鏡觀(guān)察發(fā)現,與具核梭桿菌共培養的結腸癌細胞中,自噬信號被顯著(zhù)激活。而之前恰有研究發(fā)現,自噬通路與化療耐藥相關(guān)(9),這也意味著(zhù),具核梭桿菌或許是通過(guò)引起CRC細胞自噬的激活從而導致其對化療的耐藥。
 
為了驗證這一點(diǎn),研究人員將具核梭桿菌同CRC細胞一起培養,然后加入化療藥物以及自噬抑制劑。發(fā)現,具核梭桿菌誘導的化療耐藥可以被自噬抑制劑抵消。隨后研究人員還確定了參與這一過(guò)程的相關(guān)的自噬蛋白,ULK1以及ATG7。表明具核梭桿菌介導的化療耐藥的確是通過(guò)激活自噬途徑完成的。
 
然而,在實(shí)驗過(guò)程中,研究人員發(fā)現一個(gè)奇怪的現象,自噬相關(guān)蛋白的增加并不是相應的基因表達增加導致的。這就意味著(zhù),存在著(zhù)轉錄后調控參與自噬信號的激活。
 
這就讓研究團隊想起了miRNA,miRNA是細胞中常見(jiàn)的轉錄后調控元件,通過(guò)降解相應的mRNA或者抑制其翻譯發(fā)揮調控作用(10)。因此研究人員猜想,具核梭桿菌誘導的自噬相關(guān)蛋白增加或許與相應的miRNA含量下降相關(guān)。
 
通過(guò)對6名含有大量具核梭桿菌的CRC患者的腫瘤組織,以及6名僅含少量具核梭桿菌的CRC患者的腫瘤組織,做全面的miRNA表達分析,他們發(fā)現具核梭桿菌豐度高的CRC患者的癌細胞中有68種miRNA含量下降了。
 
隨后,研究人員通過(guò)將這68種miRNA與數據庫中的標準自噬相關(guān)miRNA對比,以及實(shí)時(shí)PCR技術(shù),最終確定了兩種名為miR-4802和miR-18a*的miRNA與自噬的激活相關(guān)。這兩種miRNA可以通過(guò)抑制ULK1,ATG7的合成,抵消具核梭桿菌誘導的自噬相關(guān)蛋白增加。
 
并且在CRC小鼠模型中,研究人員還證明了,自噬抑制劑以及這兩種miRNA類(lèi)似物可以抑制具核梭桿菌誘導的化療耐藥。所有的這些表明,具核梭桿菌激活自噬是通過(guò)選擇性降低這兩種miRNA含量實(shí)現的。
 
最后,研究人員還確定了具核梭桿菌介導的化療耐藥的具體通路,TLR4以及MYD88先天免疫信號通路。并且在小鼠試驗中,他們發(fā)現,抑制這兩個(gè)通路可以扭轉具核梭桿菌誘導的兩種miRNA的減少,自噬相關(guān)蛋白的增加以及化療耐藥。
 
總的來(lái)說(shuō),本次試驗中,研究人員證明了具核梭桿菌介導的化療耐藥,是通過(guò)作用于TLR4以及MYD88通路,導致miR-4802和miR-18a*選擇性減少,繼而激活自噬導致的。
 
到這里,我還是想說(shuō)說(shuō)我們昨天那篇文章。在發(fā)現牙周病與食管癌之間的關(guān)系之后,紐約州立大學(xué)公共衛生學(xué)院院長(cháng),JeanWactawski-Wende教授表示,“食管靠近口腔,因此牙周病原體可能更容易獲得和感染食管粘膜并促進(jìn)該部位的癌癥風(fēng)險。”
 
就這個(gè)研究而言,牙周病竟是結直腸癌和淋巴瘤的高危因素這個(gè)研究,是不是也暗示著(zhù)什么?我們腸道的具核梭桿菌與口腔里的有啥關(guān)系?這個(gè)還真值得研究人員深思。
 
最重要的是,這一發(fā)現潛藏著(zhù)巨大的臨床應用價(jià)值,如果腸癌患者在接受化療的同時(shí)也接受抗具核梭桿菌或者抗自噬治療,有可能具有增強化療效果的作用。雖然定向清除一種腸道微生物的臨床技術(shù)還沒(méi)有出現,不過(guò)在今年6月中旬,《自然》雜志報道了一個(gè)重磅研究,華盛頓大學(xué)醫學(xué)院分子微生物學(xué)教授ScottJ.Hultgren博士團隊利用甘露糖苷成功特異性清除腸道中的大腸桿菌,而不打亂腸道菌群平衡,也不存在引發(fā)抗藥性的問(wèn)題(11)。
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