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免疫治療新思路,改造巨噬細胞成為實(shí)體瘤殺手,腫瘤縮小80%!

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:有30%的健康小鼠的巨噬細胞能夠吞噬腫瘤,而患癌小鼠自身的巨噬細胞只有5%不到,即使是敲低了CD47基因的腫瘤,也只能將它們自身巨噬細胞吞噬的比例提高到12%。在3天的時(shí)間中,改造后的巨噬細胞讓腫瘤減小了25%!

不久前,諾華CAR-T療法上市申請獲得FDA全票通過(guò)的新聞讓大家都很振奮,CAR-T的“神通”我們也已經(jīng)給大家介紹過(guò)不少了,但是,對于實(shí)體瘤,CAR-T一直久攻不下。而現在,來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現,改造過(guò)的工程化巨噬細胞竟然能迅速縮小實(shí)體瘤!

研究發(fā)表在《細胞》雜志的子刊《CurrentBiology》上。在研究中,兩次注射改造后的巨噬細胞使得移植了人肺癌細胞小鼠的實(shí)體瘤減小了80%之多[1]!在抗癌戰斗中,巨噬細胞一直被認為是顆“墻頭草”,一言不合就放棄對癌細胞的吞噬,甚至還會(huì )倒戈,阻止T細胞發(fā)動(dòng)攻擊,分泌生長(cháng)因子滋養癌細胞,促進(jìn)腫瘤血管的生成[2]。
 
即使如此,依然有很多研究人員沒(méi)有放棄巨噬細胞,他們希望能像改造T細胞成為CAR-T一樣,讓巨噬細胞“迷途知返”,重新成為抗癌利器!賓夕法尼亞大學(xué)的DennisE.Discher教授(新研究的通訊作者)就是其中之一。
 
Discher教授是怎么改造巨噬細胞的呢?在回答這個(gè)問(wèn)題前,奇點(diǎn)糕要問(wèn)問(wèn)大家,是什么蒙蔽了巨噬細胞,讓它放棄了吞噬癌細胞?答案就是CD47蛋白!CD47蛋白可以向巨噬細胞傳遞一個(gè)“不要吃我”的信號,健康的細胞都會(huì )表達這種蛋白,表明自己是“良民”,巨噬細胞就不會(huì )吞噬掉它們[3]。
 
然而,狡猾的癌細胞也發(fā)現了這個(gè)“秘密”,它們本來(lái)會(huì )表達CSF1蛋白,向巨噬細胞發(fā)出“吃我”的信號,而知道了這個(gè)“良民證”的存在后,癌細胞就也大量表達CD47蛋白,擾亂了巨噬細胞的判斷,幫助自己躲過(guò)一劫。
 
既然是信號傳遞,那么巨噬細胞表面一定需要一個(gè)CD47的“信號接收器”,那就是信號調節蛋白α(SIRPα)。那么這是不是意味著(zhù),如果在體內抑制SIRPα的表達,巨噬細胞就可以恢復敏銳的判斷力,吞噬癌細胞了呢?
 
這并不是一個(gè)新鮮的想法,有不少科學(xué)家都在開(kāi)發(fā)CD47抗體,阻止它與SIRPα結合。然而,這些藥物往往都存在一個(gè)共同問(wèn)題:巨噬細胞會(huì )變得“敵我不分”,在減小了腫瘤的同時(shí),也迅速消滅了血液循環(huán)中的血細胞,這除了會(huì )引起貧血外,更嚴重的是會(huì )導致自身免疫疾病,結果接受治療的小鼠沒(méi)被腫瘤“害死”,倒是先倒在了自身免疫疾病上[4,5]。
 
為了解決這個(gè)問(wèn)題,Discher教授的團隊決定“放棄”自身的巨噬細胞,采用外源巨噬細胞。他們從健康人和小鼠的骨髓中獲得了“年輕健壯”的巨噬細胞,阻斷了其表面SIRPα的表達,再給它們裝載上人的免疫球蛋白G(IgG),它是血清中最主要的抗體成分,可以增強巨噬細胞的吞噬能力。研究人員首先進(jìn)行了體外實(shí)驗,他們在實(shí)驗室中模擬了包含腫瘤的組織,發(fā)現兩種來(lái)源的巨噬細胞都可以在腫瘤組織中特異性積累,并且吞噬腫瘤。
 
在體外實(shí)驗中觀(guān)察到了初步結果后,研究人員就開(kāi)始了小鼠實(shí)驗。他們通過(guò)尾部靜脈注射的方式將人的肺癌細胞注射入小鼠體內,培養出橫截面約1cm2大小的腫瘤,再將缺少SIRPα的巨噬細胞注射給小鼠,和體外實(shí)驗類(lèi)似的,這些巨噬細胞只在腫瘤中積聚,而不會(huì )出現在其他的組織中。
 
他們發(fā)現,有30%的健康小鼠的巨噬細胞能夠吞噬腫瘤,而患癌小鼠自身的巨噬細胞只有5%不到,即使是敲低了CD47基因的腫瘤,也只能將它們自身巨噬細胞吞噬的比例提高到12%。在3天的時(shí)間中,改造后的巨噬細胞讓腫瘤減小了25%!
 
這個(gè)成績(jì)可以說(shuō)是很出色了,那么健康的人提供的巨噬細胞在改造后,應對人源小鼠腫瘤的能力又如何呢?研究人員再次進(jìn)行了實(shí)驗。同樣是3天時(shí)間,腫瘤縮小了20%,10天后縮小了40%!但是先別忙著(zhù)驚喜,因為此時(shí)巨噬細胞的吞噬進(jìn)入了“平臺期”,即使額外注射IgG也沒(méi)能讓腫瘤繼續縮小。
 
那該怎么辦呢?研究人員在第14天時(shí)決定,再給小鼠們注射一次巨噬細胞!注射后,腫瘤果然繼續減小了,最終腫瘤只有原來(lái)的20%大小,在60天內都沒(méi)有出現再次生長(cháng)。而且,阻斷SIRPα表達這一方法不像過(guò)去CD47抗體一樣會(huì )傷害血細胞,在治療的過(guò)程中,小鼠的紅細胞、白細胞、血小板和血紅蛋白的水平都保持在正常范圍內,沒(méi)有出現大幅度的下降,小鼠也沒(méi)有出現嚴重的副作用。
 
治療期間小鼠腫瘤大小的變化,灰色為不做干預的對照組;紅色為注射不阻斷SIRPα也不含Ig
 
然而,腫瘤微環(huán)境中含有高水平的膠原纖維,膠原密度相對較大,因此實(shí)體瘤組織會(huì )呈現出“堅硬”狀態(tài),這與骨髓“柔軟稀疏”的環(huán)境相差很大[6]。而這種軟硬程度的不同會(huì )改變細胞表型[7],影響巨噬細胞的吞噬作用[8]。因此,研究人員發(fā)現,這些改造過(guò)的巨噬細胞在腫瘤組織中生存一段時(shí)間后,會(huì )被“同化”為非吞噬性、高SIRPα的巨噬細胞。當它們全部被同化后,腫瘤又恢復了正常的生長(cháng)速度。
 
研究的第一作者CoryAlvey博士介紹說(shuō),臨床試驗的第一階段就是測試療法的安全性,從這些實(shí)驗來(lái)看,他們認為這個(gè)方法進(jìn)入臨床是很有希望的。Discher教授也表示,目前,他們主要希望在兩個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn),一個(gè)是將療法推及到其他的腫瘤模型中,看是否同樣發(fā)揮作用,另外就是想辦法盡可能延緩改造后的巨噬細胞被同化的速度[9]。
 
奇點(diǎn)糕設想著(zhù),未來(lái)或許有一種療法,可以像現在治療白血病時(shí)的骨髓捐獻一樣,將健康人的巨噬細胞改造后移植給癌癥患者,幫助他們消滅實(shí)體瘤,抵抗癌癥。
 
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