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歷史性突破!首次在II期臨床階段實(shí)現減緩阿爾茨海默病患者認知下降,β淀粉樣蛋白理論絕處逢生

2018-07-27 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)   標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:7月初,Eisai與Biogen宣布對BAN2401二期臨床數據進(jìn)行了重新分析,當治療延長(cháng)至18個(gè)月,最高劑量組患者與安慰劑組相比,認知衰退速度明顯放緩,腦內β淀粉樣蛋白“由陽(yáng)轉陰”!

2017年12月24日,Eisai和Biogen宣布旗下阿爾茨海默?。ˋD)候選藥物,抗β淀粉樣原纖維抗體BAN2401在12個(gè)月的二期臨床試驗中,未能達到主要終點(diǎn)。雖然研究者表示會(huì )繼續完成18個(gè)月的觀(guān)察,但大家心里都明白,又一款新藥倒在了AD面前。

這不是失敗的開(kāi)始,也遠不是結束。

2018年1月,輝瑞宣布裁撤整個(gè)神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)管線(xiàn),徹底放棄了AD這個(gè)天坑;2月,Merck的BACE抑制劑verubecestat三期臨床試驗提前宣告失??;5月,強生的BACE抑制劑atabecestat因嚴重的副作用中止試驗;6月,禮來(lái)與阿斯利康合作的同類(lèi)藥物lanabecestat同樣止步三期。

靶向β淀粉樣蛋白藥物屢屢失敗,研究者們不禁懷疑,這個(gè)理論,真的站得住腳嗎?

或許我們需要的只是再堅持一下!

7月初,Eisai與Biogen宣布對BAN2401二期臨床數據進(jìn)行了重新分析,當治療延長(cháng)至18個(gè)月,最高劑量組患者與安慰劑組相比,認知衰退速度明顯放緩,腦內β淀粉樣蛋白“由陽(yáng)轉陰”!本周三的阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議(AAIC2018)上,兩家企業(yè)公布了正式的數據,高劑量組中81%患者β淀粉樣蛋白水平顯著(zhù)下降,認知表現下降放緩30%[1]!

能夠看到Aβ藥物表現如此優(yōu)秀,真想大呼一聲有生之年!

BAN2401是一種抗β淀粉樣原纖維抗體,它可以有選擇地結合腦內可溶性的Aβ原纖維,將其中和或清除,防止損傷神經(jīng)以及形成β淀粉樣蛋白沉淀。

本次二期臨床試驗共納入了865名患者,分為6個(gè)劑量組,最高劑量組每隔雙周接受10mg/kg劑量的BAN2401注射,還有1組是安慰劑組[6]。研究采用PET掃描檢測患者腦內β淀粉樣蛋白水平,Adcoms綜合認知測試測定患者認知。

鑒于A(yíng)dcoms是一種新開(kāi)發(fā)的、針對早期患者較輕的認知和功能障礙的評估量表[2],這也是它首次應用于臨床試驗,因此也有學(xué)者質(zhì)疑,所謂的“認知衰退速度減緩30%”,到底在臨床上是什么意義呢,似乎很難評估。

研究者也采用其他量表對患者認知水平進(jìn)行了評估。在臨床試驗更加常用的阿爾茨海默病評估量表-認知子量表(ADAS-Cog)中,與安慰劑組(n=247)相比,采用10mg/kg劑量、每隔雙周注射的高劑量組(n=161)患者表現出了47%的認知衰退減緩,其實(shí)數據要比Adcoms更漂亮。不過(guò)在臨床癡呆評分(CDR)中,高劑量組也表現出了26%的下降,但是數據無(wú)統計學(xué)意義。[3]

從數據來(lái)看,治療進(jìn)行到第6個(gè)月,患者的認知衰退即有好轉,但是在第18個(gè)月才會(huì )表現出統計學(xué)差異。

對患者腦部進(jìn)行的PET掃描提供了更有力的證據。所有參與者在試驗開(kāi)始時(shí)都存在腦內β淀粉樣蛋白斑塊,18個(gè)月后81%高劑量組患者斑塊基本消失,斑塊平均減少達到70%,最高能夠達到93%[4]!

Eisai首席醫學(xué)官LynnKramer認為,采用PET技術(shù)也是試驗成功的原因之一。較早的研究發(fā)現,許多參與者在試驗開(kāi)始時(shí)腦內并不存在β淀粉樣蛋白斑塊,自然也不涉及清除的問(wèn)題了[5]。

在靶向β淀粉樣蛋白沉淀的藥物中,常見(jiàn)名為淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常(ARIA)的副作用,可能引起腦水腫或出血,停藥即可解決。早期的安全性實(shí)驗表明,BAN2401耐受性良好,副作用發(fā)生率比其他治療方法要更低。高劑量組中16%的患者因ARIA中止治療,安慰劑組則為6%。在所有參與者中,副作用的發(fā)生率不足10%。

Kramer聲稱(chēng),“48例ARIA中,只有5例有MRI可以檢測的癥狀,其中只有2例表現出了外在的疾病表征。”[5]

這也帶來(lái)了另一個(gè)問(wèn)題。具有APOE4突變的AD患者,發(fā)生ARIA的幾率更高,因此一家監管機構曾要求研究者將APOE4+患者移出高劑量組,隨機分配到其他組別。

眾所周知,APOE4患者病情發(fā)展更加迅速,這或許會(huì )對研究結果帶來(lái)一些影響。

阿爾茨海默病協(xié)會(huì )首席科學(xué)館MariaCarrillo表示,我們應當對這項研究保持“謹慎樂(lè )觀(guān)”。

不過(guò)不管怎么說(shuō),在二期臨床上同時(shí)實(shí)現減緩認知衰退和清除β淀粉樣蛋白的候選藥物,BAN2401還是第一個(gè)。此外,Biogen還持有另一款備受期待的新藥aducanumab,一種β淀粉樣蛋白沉淀的單克隆抗體。該藥的兩項大型三期臨床預計2021年結束。

月初公布BAN2401可減緩早期A(yíng)D患者疾病進(jìn)展后,Biogen股價(jià)一天之內上漲19.6%,是14年來(lái)最大漲幅;Eisai則在兩天內飆升40%[6]。

目前Eisai和Biogen已經(jīng)在著(zhù)手與FDA溝通,準備為BAN2401申請快速審批通道。

期待很快能有新藥面世,患者們已經(jīng)等得太久了。

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