2017年7月,我們曾經(jīng)報道過(guò)哥倫比亞大學(xué)研究者發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究,研究者們發(fā)現α-突觸核蛋白竟然可以作為抗原被自身免疫系統攻擊,這意味著(zhù)帕金森病可能是一種自身免疫疾??!
其實(shí)就算不是自身免疫疾病,帕金森病也與廣泛的神經(jīng)炎癥脫不開(kāi)關(guān)系,但是免疫細胞到底在疾病中扮演什么樣的角色,我們還是不太清楚。
近期發(fā)表在《細胞·干細胞》雜志上的一項新研究找到了犯案“真兇”!德國弗里德里希亞歷山大大學(xué)(FAU)研究者們發(fā)現,帕金森患者大腦黑質(zhì)部存在大量的輔助T細胞17(Th17),而這些細胞分泌的白介素-17(IL-17)正是導致神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵。在利用患者誘導多功能干細胞(iPSC)構建的體外模型中,拮抗IL-17和其受體都能夠阻止神經(jīng)元的死亡[1]!
更令我們興奮的是,一種FDA已批準的IL-17單抗藥物就能夠起到不錯的神經(jīng)元保護作用,或許我們很快就能看到第一種能夠挽救帕金森患者神經(jīng)元的藥物了!
曾經(jīng)的教條認為免疫細胞不能進(jìn)入神經(jīng)中樞,不過(guò)近年來(lái)研究發(fā)現,在病理狀態(tài)下外周的免疫細胞也可以進(jìn)入大腦,并引起神經(jīng)的退化[2]。例如在神經(jīng)退行性疾病中,T細胞可以穿過(guò)存在功能障礙的血腦屏障[3],又或者可以通過(guò)腦底的脈絡(luò )叢“曲線(xiàn)深入”[4]。
為了搞清楚免疫細胞在大腦里到底做了啥,FAU研究者們對死于帕金森病的患者們的腦組織進(jìn)行了檢查。首先,毫不意外的是,中腦黑質(zhì)部神經(jīng)元數量大幅度減少,這是帕金森典型的病理特征。
不過(guò)奇怪的是,研究者在黑質(zhì)神經(jīng)元周?chē)业搅撕芏嗟腃D3+T細胞,是未患帕金森的同齡人大腦中的3倍!
PD神經(jīng)元存活較少,CD3+T細胞更多
不過(guò)呢CD3實(shí)際上是成熟T細胞的標志,CD3+T細胞下面還是有很多種類(lèi),想要找到真正兇手,還需要繼續分析。
于是研究者們找到了10位癥狀較輕的帕金森患者(Hoehn-Yahr分級1-2),抽取他們的血樣,和另外10名性別、年齡一致的健康志愿者進(jìn)行對比。
檢測結果發(fā)現,帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17細胞顯著(zhù)增加了!不過(guò)表達其他兩種關(guān)鍵的細胞因子,干擾素(IFN)和IL-4的兩種細胞倒是沒(méi)啥大變化。此外,還有一些與細胞死亡有關(guān)的T細胞亞型也增加了。
這個(gè)Th17細胞增加的特征,和自身免疫疾病也很像??!
Th17細胞顯著(zhù)增加
看來(lái)這事兒可能和Th17有關(guān)!
研究者決定在細胞模型中模擬一下整個(gè)過(guò)程。他們取了一些患者和志愿者的皮膚細胞,重編程為iPSC,再誘導分化為中腦細胞,接著(zhù)把這些細胞和同來(lái)源的T細胞共培養,神經(jīng)元細胞與T細胞比例和腦組織樣本一致。
結果呢?對照組神經(jīng)元細胞活得蠻好,帕金森組神經(jīng)元好多都死翹翹了!
研究者嘗試把兩組神經(jīng)元和T細胞交換共培養,結果也沒(méi)發(fā)生神經(jīng)元死亡慘劇,可見(jiàn)這種作用是限定于帕金森神經(jīng)元和帕金森T細胞之間的。
不同的比例下,PD神經(jīng)元都在T細胞攻擊下死掉了
研究者又取了帕金森神經(jīng)元和同源T細胞共培養物的上清液,分析其中的細胞因子。不用多說(shuō),IL-17自然是表達量高高的,還有其他一些與帕金森有關(guān)的促炎因子,比如說(shuō)TNF-α、IL-6、IL-1b表達量也升高了。
同時(shí),研究者還發(fā)現了一個(gè)有意思的現象——也不知道是不是為了“迎接”變多的IL-17,共培養之后的帕金森神經(jīng)元細胞中,IL-17受體的表達也增加了!研究者趕緊又確認了一下患者的腦組織樣本,發(fā)現黑質(zhì)神經(jīng)元確實(shí)表達了更高的IL-17受體!
這下真相呼之欲出了,IL-17促進(jìn)神經(jīng)元表達IL-17受體,啟動(dòng)了細胞的死亡通路!如果真是這樣,那么抑制IL-17或IL-17受體的功能,就可以保護神經(jīng)元免糟死亡命運了!
IL-17上調神經(jīng)元細胞的IL-17受體表達
實(shí)驗結果確實(shí)不讓研究者失望。添加了IL-17或IL-17受體的抗體之后,神經(jīng)元果然沒(méi)有受到T細胞攻擊了,死亡率和空白對照組差不多。
研究者還嘗試了一種市面上已有的IL-17單抗藥物蘇金單抗(sekukinumab),也能夠很大程度上減少神經(jīng)元的死亡!
蘇金單抗也能夠很大程度上挽救神經(jīng)元
截至2015年,全球有620萬(wàn)帕金森患者。而近年來(lái)帕金森發(fā)病率高企,根據研究者的預測,2040年患者總數將達到1420萬(wàn)人。
與如此嚴峻的發(fā)病情況相比,帕金森病的治療目前還比較單一,藥物研發(fā)也進(jìn)行得十分緩慢。如果真如研究者們的發(fā)現,帕金森病可以作為一種免疫疾病來(lái)治療,那么我們可觸及的治療手段又多了很多。
感謝科學(xué)家的不懈努力,我們每對疾病多了解一分,就離攻克它更近一步。
本品被用來(lái)治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀,單獨(無(wú)左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。例如,在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動(dòng)時(shí)(劑末現象或“開(kāi)關(guān)”波動(dòng)),需要應用本品。
健客價(jià): ¥181用于治療帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥(腦炎后、動(dòng)脈硬化性或中毒性),但不包括藥物引起的帕金森綜合癥。
健客價(jià): ¥84-用于帕金森病的治療 : ·可作為單藥治療 ·或與多巴胺聯(lián)合用藥
健客價(jià): ¥78多巴絲肼片:用于治療帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥(腦炎后、動(dòng)脈硬化性或中毒性),但不包括藥物引起的帕金森綜合癥。 卡左雙多巴緩釋片:1.原發(fā)性帕金森氏??;2.腦炎后帕金森氏綜合征;3.癥狀性帕金森氏綜合征(一氧化碳或錳中毒);4.服用含吡多辛(維生素B6)的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人 。(其它詳見(jiàn)內包裝說(shuō)明書(shū))。
健客價(jià): ¥745用于帕金森病、帕金森綜合征。也可用于藥物引起的錐體外系疾患。
健客價(jià): ¥23用于內分泌系統疾病,非催乳素依賴(lài)性不育癥,高泌乳素瘤,肢端肥大癥,抑制生理性泌乳,良性乳腺疾病,神經(jīng)系統疾病等。
健客價(jià): ¥103