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《細胞》子刊:終于抓到真兇!科學(xué)家發(fā)現帕金森病神經(jīng)元死亡原因,現有藥物或可治療

2018-07-27 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)   標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:近期發(fā)表在《細胞·干細胞》雜志上的一項新研究找到了犯案“真兇”!德國弗里德里希亞歷山大大學(xué)(FAU)研究者們發(fā)現,帕金森患者大腦黑質(zhì)部存在大量的輔助T細胞17(Th17),而這些細胞分泌的白介素-17(IL-17)正是導致神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵。

2017年7月,我們曾經(jīng)報道過(guò)哥倫比亞大學(xué)研究者發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究,研究者們發(fā)現α-突觸核蛋白竟然可以作為抗原被自身免疫系統攻擊,這意味著(zhù)帕金森病可能是一種自身免疫疾??!

其實(shí)就算不是自身免疫疾病,帕金森病也與廣泛的神經(jīng)炎癥脫不開(kāi)關(guān)系,但是免疫細胞到底在疾病中扮演什么樣的角色,我們還是不太清楚。

近期發(fā)表在《細胞·干細胞》雜志上的一項新研究找到了犯案“真兇”!德國弗里德里希亞歷山大大學(xué)(FAU)研究者們發(fā)現,帕金森患者大腦黑質(zhì)部存在大量的輔助T細胞17(Th17),而這些細胞分泌的白介素-17(IL-17)正是導致神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵。在利用患者誘導多功能干細胞(iPSC)構建的體外模型中,拮抗IL-17和其受體都能夠阻止神經(jīng)元的死亡[1]!

更令我們興奮的是,一種FDA已批準的IL-17單抗藥物就能夠起到不錯的神經(jīng)元保護作用,或許我們很快就能看到第一種能夠挽救帕金森患者神經(jīng)元的藥物了!

曾經(jīng)的教條認為免疫細胞不能進(jìn)入神經(jīng)中樞,不過(guò)近年來(lái)研究發(fā)現,在病理狀態(tài)下外周的免疫細胞也可以進(jìn)入大腦,并引起神經(jīng)的退化[2]。例如在神經(jīng)退行性疾病中,T細胞可以穿過(guò)存在功能障礙的血腦屏障[3],又或者可以通過(guò)腦底的脈絡(luò )叢“曲線(xiàn)深入”[4]。

為了搞清楚免疫細胞在大腦里到底做了啥,FAU研究者們對死于帕金森病的患者們的腦組織進(jìn)行了檢查。首先,毫不意外的是,中腦黑質(zhì)部神經(jīng)元數量大幅度減少,這是帕金森典型的病理特征。

不過(guò)奇怪的是,研究者在黑質(zhì)神經(jīng)元周?chē)业搅撕芏嗟腃D3+T細胞,是未患帕金森的同齡人大腦中的3倍!

PD神經(jīng)元存活較少,CD3+T細胞更多

不過(guò)呢CD3實(shí)際上是成熟T細胞的標志,CD3+T細胞下面還是有很多種類(lèi),想要找到真正兇手,還需要繼續分析。

于是研究者們找到了10位癥狀較輕的帕金森患者(Hoehn-Yahr分級1-2),抽取他們的血樣,和另外10名性別、年齡一致的健康志愿者進(jìn)行對比。

檢測結果發(fā)現,帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17細胞顯著(zhù)增加了!不過(guò)表達其他兩種關(guān)鍵的細胞因子,干擾素(IFN)和IL-4的兩種細胞倒是沒(méi)啥大變化。此外,還有一些與細胞死亡有關(guān)的T細胞亞型也增加了。

這個(gè)Th17細胞增加的特征,和自身免疫疾病也很像??!

Th17細胞顯著(zhù)增加

看來(lái)這事兒可能和Th17有關(guān)!

研究者決定在細胞模型中模擬一下整個(gè)過(guò)程。他們取了一些患者和志愿者的皮膚細胞,重編程為iPSC,再誘導分化為中腦細胞,接著(zhù)把這些細胞和同來(lái)源的T細胞共培養,神經(jīng)元細胞與T細胞比例和腦組織樣本一致。

結果呢?對照組神經(jīng)元細胞活得蠻好,帕金森組神經(jīng)元好多都死翹翹了!

研究者嘗試把兩組神經(jīng)元和T細胞交換共培養,結果也沒(méi)發(fā)生神經(jīng)元死亡慘劇,可見(jiàn)這種作用是限定于帕金森神經(jīng)元和帕金森T細胞之間的。

不同的比例下,PD神經(jīng)元都在T細胞攻擊下死掉了

研究者又取了帕金森神經(jīng)元和同源T細胞共培養物的上清液,分析其中的細胞因子。不用多說(shuō),IL-17自然是表達量高高的,還有其他一些與帕金森有關(guān)的促炎因子,比如說(shuō)TNF-α、IL-6、IL-1b表達量也升高了。

同時(shí),研究者還發(fā)現了一個(gè)有意思的現象——也不知道是不是為了“迎接”變多的IL-17,共培養之后的帕金森神經(jīng)元細胞中,IL-17受體的表達也增加了!研究者趕緊又確認了一下患者的腦組織樣本,發(fā)現黑質(zhì)神經(jīng)元確實(shí)表達了更高的IL-17受體!

這下真相呼之欲出了,IL-17促進(jìn)神經(jīng)元表達IL-17受體,啟動(dòng)了細胞的死亡通路!如果真是這樣,那么抑制IL-17或IL-17受體的功能,就可以保護神經(jīng)元免糟死亡命運了!

IL-17上調神經(jīng)元細胞的IL-17受體表達

實(shí)驗結果確實(shí)不讓研究者失望。添加了IL-17或IL-17受體的抗體之后,神經(jīng)元果然沒(méi)有受到T細胞攻擊了,死亡率和空白對照組差不多。

研究者還嘗試了一種市面上已有的IL-17單抗藥物蘇金單抗(sekukinumab),也能夠很大程度上減少神經(jīng)元的死亡!

蘇金單抗也能夠很大程度上挽救神經(jīng)元

截至2015年,全球有620萬(wàn)帕金森患者。而近年來(lái)帕金森發(fā)病率高企,根據研究者的預測,2040年患者總數將達到1420萬(wàn)人。

與如此嚴峻的發(fā)病情況相比,帕金森病的治療目前還比較單一,藥物研發(fā)也進(jìn)行得十分緩慢。如果真如研究者們的發(fā)現,帕金森病可以作為一種免疫疾病來(lái)治療,那么我們可觸及的治療手段又多了很多。

感謝科學(xué)家的不懈努力,我們每對疾病多了解一分,就離攻克它更近一步。

 

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