“我們終于找到一種方法，可以在健康人群中找到那些有可能在若干年后（6.3年）得急性髓細胞性白血?。ˋML）的人”，桑格研究所的GeorgeVassiliou博士說(shuō)，“我們希望在這個(gè)研究的基礎上，開(kāi)發(fā)出更加可靠的篩查方法，預防白血病的發(fā)生。”[1]

本月初，來(lái)自法國瑪格麗特公主醫院、英國桑格研究所和世界衛生組織國際癌癥研究署的聯(lián)合團隊，與康奈爾大學(xué)醫學(xué)院的研究團隊，分別在頂級期刊《自然》[2]和《自然醫學(xué)》[3]上發(fā)表重要研究成果，基于基因檢測技術(shù)，他們開(kāi)發(fā)出首個(gè)AML預測模型，可以提前6-10年找到患AML風(fēng)險高的人群。

這個(gè)新方法，有望幫助醫生提前干預疾病的進(jìn)展，預防AML的發(fā)生。也為其他癌癥開(kāi)發(fā)新的篩查方法提供了思路。

篩查對于癌癥的預防和治療實(shí)在是太重要了。

今年年初，美國發(fā)布的癌癥數據顯示：美國癌癥死亡率繼續保持下降態(tài)勢，其中從2006年到2015年的10年間，癌癥死亡率平均每年下降1.5%，整體下降15%[4]。

死亡率持續下降的背后，接受癌癥篩查的人口比例不斷提高是重要原因之一。

白血病首次被報告是在1827年，但像許多癌癥一樣，多年來(lái)一直病因不清。直到一百多年后的1960年，著(zhù)名的費城染色體被發(fā)現，才把白血病和遺傳物質(zhì)改變聯(lián)系到了一起。之后，更多跟白血病有關(guān)的基因突變也陸續被發(fā)現。

明確白血病與基因突變之間的關(guān)系，一方面可以對疾病更加精確地分型，讓不同類(lèi)型的患者接受精準治療，比如最近火了一把的格列衛；另一方面，也可以對白血病的發(fā)病過(guò)程進(jìn)行深入的探索，使早期發(fā)現白血病成為可能。

急性髓性白血?。ˋML）是成人中最常見(jiàn)的白血病，發(fā)病率隨年齡增加而增加，起病急，且毫無(wú)征兆。54%的成年AML患者是65歲以上的老人，大約1/3年齡超過(guò)75歲。這些65歲以上的AML患者生存期中位數僅7.4個(gè)月，5年生存率只有10%[5]。

因此開(kāi)發(fā)一款可以提前預測AML發(fā)病風(fēng)險的方法顯得格外重要。

LiranI.Shlush、GeorgeS.Vassiliou、PaulBrennan、Johne.Dick和MoritzGerstung等75位科學(xué)家想解決這一難題。

其實(shí)他們的思路很簡(jiǎn)潔。

現在我們都知道癌癥是一種基因病，由于需要不斷的積累基因突變，所以發(fā)病時(shí)間很長(cháng)。即使是名字里帶有“急性”二字的AML，其實(shí)也不例外。

所以，如果我們能拿到一個(gè)患者在發(fā)病之前若干年的血樣，和正常的人血液樣本做個(gè)比較，或許根據這些基因的變異情況，就有可能找到預測一個(gè)人患AML風(fēng)險的方法了。

道理確實(shí)很簡(jiǎn)單。

不過(guò)，他們遇到的第一個(gè)問(wèn)題是AML比較罕見(jiàn)，每10萬(wàn)人中，只有幾個(gè)患者。怎么去找足夠的患者就是個(gè)問(wèn)題，更困難的是，你還得找那種保存有發(fā)病之前好幾年血樣的患者。

看到這里，你大概明白了，這個(gè)研究為什么有這么多研究單位和科學(xué)家參與。

幸好，這個(gè)世界上有個(gè)叫歐洲癌癥和營(yíng)養前瞻性調查(EPIC)的大隊列。

EPIC是一項旨在調查飲食、營(yíng)養狀況、生活方式和環(huán)境因素與癌癥和其他慢性疾病的發(fā)病率之間關(guān)系的大型隊列研究。EPIC覆蓋了歐洲10個(gè)國家中超過(guò)50萬(wàn)人，隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)15年，正好可以從中找出AML患者和他們發(fā)病前的樣品。

真是踏破鐵鞋無(wú)覓處，得來(lái)全不費工夫，第一個(gè)問(wèn)題就這樣輕松解決了。

接下來(lái)，研究團隊從EPIC中調取了509名志愿者的資料和樣品，其中有95人后來(lái)確診了AML。研究人員拿到了他們在確診前平均6.3年前留存的血樣，通過(guò)深度測序技術(shù)檢測了110個(gè)跟白血病有關(guān)的基因突變。然后量化分析了這些基因突變對最終發(fā)展成AML的相對貢獻。

他們發(fā)現，DNMT3A和TET2這兩個(gè)基因變異在發(fā)病組和對照組之間沒(méi)有太大差異。說(shuō)明，它們對AML的進(jìn)展幾乎沒(méi)有貢獻。而TP53和U2AF1變異，簡(jiǎn)直是危險分子，它們分別可以使未來(lái)10年內的AML風(fēng)險增加12.5倍和7.9倍。

有了這些數據，接下來(lái)，研究人員就建立了一個(gè)預測AML的模型。他們選取了其中幾個(gè)對AML貢獻大的基因，通過(guò)分析這些基因的突變等位基因頻率以及突變負荷，同時(shí)參考性別、取血時(shí)年齡，建立了一個(gè)預測模型。

預測模型的效果如何？研究人員又從EPIC中找出291人（其中29人確診AML）設置了一個(gè)驗證隊列。預測模型經(jīng)受住了考驗，靈敏度達到了41.9%，特異性則有95.7%。

研究做到這里啊，實(shí)際上已經(jīng)是很大的進(jìn)步了。

文章的共同第一作者GraceCollord博士也表示：“AML和它的名字一樣，通常發(fā)病很急，雖然我們知道這個(gè)病應該是在患者體內潛伏很久了，但能夠在發(fā)病前6年發(fā)現重要驅動(dòng)性基因突變還是第一次。這就意味著(zhù)，我們有可能開(kāi)發(fā)一種方法，識別出AML的高風(fēng)險人群。”

盡管如此，研究人員認為這個(gè)還是不夠的。主要還是因為這個(gè)病在人群中發(fā)病率比較低，只要篩查手法的特異性稍低，就會(huì )出現很多誤報。這不僅會(huì )增加患者的醫療負擔，還會(huì )增加他們的心理負擔。因此，有必要進(jìn)一步提升篩查模型的靈敏性。

如何提高呢？這時(shí)候這個(gè)多元化團隊的力量就凸顯了。

既然基因信息已經(jīng)被利用上了，JohnDick帶領(lǐng)的團隊就想著(zhù)去分析下其他的常規臨床數據。

于是，研究人員分析了37名“前白血病患者”和262個(gè)健康人的血常規和生化檢查數據，發(fā)現了一個(gè)與白血病發(fā)病率關(guān)系密切的指標——紅細胞分布寬度（RDW）升高。

這讓研究人員如獲至寶。

為了驗證RDW的有效性，以及是否還存在類(lèi)似的指標。他們在一個(gè)有345萬(wàn)人15年病例數據的數據庫中做了驗證和分析。發(fā)現RDW升高確確實(shí)實(shí)是AML的風(fēng)險因素，除了RDW之外，單核細胞、血小板、紅細胞和白細胞計數的減少也跟AML有一定的相關(guān)性。

基于上面的血液常規數據，他們用機器學(xué)習算法又開(kāi)發(fā)了一套預測模型。他們發(fā)現，這個(gè)不參考基因變異的模型，可以提前6-12個(gè)月預測AML的發(fā)生，靈敏度達到了25.7%，特異性則有98.2%。

雖然效果不如基于基因變異開(kāi)發(fā)的模型好，但是研究人員表示，這兩個(gè)方法目前單獨使用的話(huà)，肯定是不夠準確的。

不過(guò)他們這項工作，第一次讓血液癌癥也有了可以提前預測的希望。后面的工作他們是希望能將這兩個(gè)模型整合起來(lái)使用，理論上效果會(huì )更好（這個(gè)結果估計要留著(zhù)再發(fā)一篇大文章了）。

一旦有一個(gè)準確的早篩方法，預防性的干預和治療也就有望變成現實(shí)。

此外，這個(gè)研究的另一個(gè)價(jià)值在于，給其他的腫瘤早篩研究也提供了一個(gè)很好的研究思路。