免疫治療時(shí)代，終于迎來(lái)了滿(mǎn)足免疫治療需求的液體活檢技術(shù)。

昨天，由加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心DavidR.Gandara，和基因泰克公司DavidS.Shames領(lǐng)銜的聯(lián)合研究團隊，在著(zhù)名期刊NatureMedicine發(fā)表重要研究成果[1]。

基于FoundationMedicine,Inc（FMI）的液體活檢技術(shù)，他們首次證實(shí)血漿中腫瘤突變負荷（bTMB）可準確重復測量，并且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)。證實(shí)了血漿TMB對免疫治療藥物療效預測的有效性。

為免疫治療療效的預測，提供了一種更小侵入性，更好重復性的替代檢測方案。這意味著(zhù)，接受免疫治療的癌癥患者，在不久的將來(lái)，有望得到更便捷、更準確的預測療效的方法。

在介紹什么是腫瘤突變負荷（bTMB），以及它為什么能預測免疫治療療效之前，我們有必要回顧一下TMB這個(gè)“程咬金”是如何殺出來(lái)的。

自2014年免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法獲得FDA批準以來(lái)，癌癥治療領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化。

不過(guò)呢，究竟哪些癌癥患者適合接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑就變成了一個(gè)問(wèn)題。在一開(kāi)始的時(shí)候，科學(xué)家和醫生是用腫瘤組織細胞PD-L1表達水平來(lái)預測的。但是，科學(xué)家很快就發(fā)現一個(gè)問(wèn)題：PD-L1表達水平也不能解釋所有的問(wèn)題[2]。

例如在2016年，施貴寶（BMS）宣布其PD-1抗體Opdivo在非小細胞肺癌III期臨床Checkmate-026中沒(méi)有抵達主要臨床終點(diǎn)[3]。在這個(gè)研究中，研究人員發(fā)現，對于那些PD-L1≥5%，且未經(jīng)治療的晚期肺癌患者，Opdivo未能比標準化療延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期。

此消息一出，BMS市值下跌240億美元，遂有人戲稱(chēng)“這不像是Checkmate-026失敗了，而是26個(gè)Checkmate試驗失敗了”。

按照之前對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的理解，PD-L1≥5%療效還不好，這是難以置信的。

不過(guò)它確實(shí)發(fā)生了，事實(shí)就擺在那里。但是研究人員認為，Checkmate-026失敗的鍋，不能讓Opdivo背，背后肯定有其他原因。

于是他們又回過(guò)頭去分析試驗數據，發(fā)現對于那些TMB水平高的患者，用Opdivo進(jìn)行治療后，腫瘤緩解和生存獲益的結果都顯著(zhù)優(yōu)于化療[4]。

這就不得了了，PD-L1表達水平搞不定的事情，竟然被名不見(jiàn)經(jīng)傳的TMB搞定了。研究人員很快將目光轉向TMB。

也正是這個(gè)研究，開(kāi)啟了TMB在肺癌免疫治療療效預測領(lǐng)域的應用。

TMB是個(gè)啥呢？前面已經(jīng)介紹過(guò)，它的中文名字叫腫瘤突變負荷，它代表的含義是：每百萬(wàn)堿基中被檢測出的基因點(diǎn)突變和插入缺失突變個(gè)數（想想你經(jīng)常會(huì )看到TMB＞10mut/Mb之類(lèi)的表述）。

這個(gè)概念誕生的邏輯是這樣的：免疫治療之所以能發(fā)揮良好的抗癌效果，主要依賴(lài)于免疫細胞對癌細胞特異性抗原的識別；因此，從理論上講，那些攜帶基因突變越多的癌癥患者（TMB會(huì )比較高），癌細胞產(chǎn)生的新抗原越多，被免疫細胞識別的可能性更高。也就是說(shuō)，TMB越高，患者或許從免疫治療中獲益越多。

雖然Checkmate-026這個(gè)研究有一些暗示，但是TMB真的有用嗎？如果有用，中間那條線(xiàn)又是多少呢？

于是，BMS又借助FMI的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationOneCDx，開(kāi)展了兩個(gè)非小細胞肺癌一線(xiàn)治療臨床研究：CheckMate-227和CheckMate568。

我們先來(lái)看看CheckMate-227。在這個(gè)研究里，研究人員發(fā)現：在TMB≥10mut/Mb的晚期非小細胞肺癌患者中，與鉑類(lèi)雙聯(lián)化療相比，Opdivo加低劑量Yervoy治療明顯延長(cháng)了1年的無(wú)進(jìn)展生存率（42.6%vs13.2%），竟翻了3倍多；無(wú)進(jìn)展生存期也顯著(zhù)延長(cháng)（7.2月vs5.4月）[5]。

這個(gè)研究結果就厲害了。這可是在全球范圍內首次在III期臨床試驗中證實(shí)：無(wú)論PD-L1表達水平如何，只要非小細胞肺癌患者的TMB高，聯(lián)合免疫治療都能夠給他們帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)獲益。

與此同時(shí)，CheckMate568也表明，在接受opdivo聯(lián)合Yervoy治療的非小細胞肺癌患者，TMB≥10mut/Mb的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期幾乎是TMB＜10mut/Mb患者的3倍（7.1月vs2.6月），無(wú)論PD-L1表達水平如何。

這兩個(gè)研究奠定了TMB在預測免疫治療效果中的地位。去年年底，約翰·霍普金斯大學(xué)的ElizabethMarionJaffee教授在分析了多個(gè)臨床研究數據之后，得出結論：TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的響應率之間有顯著(zhù)的正相關(guān)關(guān)系[6]。

同樣在去年年底，FoundationOneCDx成了FDA批準的首個(gè)泛瘤種伴隨診斷產(chǎn)品，包括324個(gè)基因，以及兩個(gè)可以預測免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的分子標記MSI和TMB。

如前文所言，TMB雖好，但是目前主要還是基于腫瘤組織的一種檢測方式。然而，有很多患者沒(méi)有足夠的腫瘤組織可供使用，甚至有些患者還不適合做組織活檢，在非小細胞肺癌里面就有近30%的患者是這樣的狀況[7，8]。

因此，患者對開(kāi)發(fā)一種基于血液的無(wú)創(chuàng )免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效預測的方法，有迫切的需求。

為了解決上面那個(gè)臨床的需求，基因泰克的DavidS.Shames與加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的DavidR.Gandara，以及FMI的科學(xué)家們可費力不少心思。他們先開(kāi)發(fā)了一套在血液中檢測TMB的技術(shù)方案，我們姑且叫它bTMB，其實(shí)它使用的技術(shù)跟FoundationOneLiquid類(lèi)似。

緊接著(zhù)，他們找到了兩個(gè)PD-L1抑制劑Tecentriq治療非小細胞肺癌的臨床研究，代號分別為：POPLAR（NCT01903993）和OAK（NCT02008227）。這兩個(gè)臨床研究收集了足夠的患者血液樣本，足夠科學(xué)家們做回顧性的臨床研究了。

為了保險起見(jiàn)，研究人員先對兩個(gè)臨床隊列的bTMB與tTMB（組織樣本的TMB）做了比較，確定了在整體上tTMB與bTMB確實(shí)是呈現正相關(guān)的關(guān)系。有了這個(gè)數據，后面的研究就可以放心開(kāi)展了。

經(jīng)過(guò)一些列復雜的運算分析，研究人員最終選擇了bTMB≥16mut/Mb作為POPLAR隊列的閾值，繼續在OAK隊列中進(jìn)行驗證。

這個(gè)閾值果然沒(méi)有讓研究人員失望。

在OAK隊列的bTMB≥16mut/Mb的人群中，接受Tecentriq免疫治療的患者的中位總生存期是13.5個(gè)月，接受多西他賽治療的患者的中位總生存期是6.8個(gè)月，翻了一番！

這個(gè)結果表明bTMB確實(shí)能夠作為T(mén)ecentriq免疫治療的潛在非侵入性生物標志。

深入分析發(fā)現，與之前CheckMate-227和CheckMate568類(lèi)似，bTMB對PD-L1抗體療效的預測與PD-L1的高表達也是獨立的。

總的來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究表明，通過(guò)檢測bTMB可以很好的預測患者能否從PD-L1抗體治療中獲益。為后續的臨床研究做好了鋪墊。

“這是肺癌免疫治療最激動(dòng)人心的時(shí)刻。僅通過(guò)血液檢查就可以識別最有可能受益的患者，對于醫生和患者來(lái)說(shuō)都是一個(gè)巨大的利好。”第一作者兼通訊作者DavidGandara表示，“這個(gè)研究成果是我們的新技術(shù)走向臨床的第一步。”

今年6月份和7月份Opdivo和Keytruda先后獲國家食藥監總局批準，在中國獲批上市銷(xiāo)售。所以2018年也被譽(yù)為我國的免疫治療元年。

可喜的是，在Opdivo和Keytruda獲批前一個(gè)月，迪安診斷成為FMI在中國的合作伙伴，通過(guò)技術(shù)許可和合作，中國患者也將能獲得FoundationOneCDx的檢測服務(wù)。希望這些新的藥物和技術(shù)能給中國癌癥患者帶來(lái)更好的治療效果。