電影《我不是藥神》的熱映，引起了人們對抗癌神藥格列衛的廣泛關(guān)注。

和格列衛一同進(jìn)入大家視野的，還有費城染色體。95%的慢性粒細胞白血病患者是費城染色體陽(yáng)性，這正是科學(xué)家發(fā)現格列衛的突破口。

在腎癌中也存在這樣廣泛的突變。在所有腎惡性腫瘤中，腎透明細胞癌（ccRCC）占到了70%，而在高達92%的腎透明細胞癌中，都存在VHL基因的突變[1]，VHL蛋白失活被當做腎透明細胞癌的標志。

盡管當前的腎癌標準療法也是靶向VHL蛋白下游的信號通路，但療效并不盡如人意，而且在大部分病人中都存在抗藥性問(wèn)題，因而尋找新的治療方法對于腎透明細胞癌患者來(lái)說(shuō)迫在眉睫！

近日，來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)年輕的華人科學(xué)家ZhangQing團隊，在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一項重要研究成果[2]。他們在VHL的下游找到了一個(gè)叫做ZHX2的全新靶點(diǎn)，阻斷這個(gè)靶點(diǎn)可以有效抑制腎癌的發(fā)展，而且適用范圍比目前的標準療法廣泛的多。

那VHL蛋白到底是何方神圣？為什么它的突變會(huì )有如此嚴重的后果呢？我們來(lái)看VHL蛋白在細胞中所發(fā)揮的作用。

VHL蛋白是一個(gè)E3泛素連接酶，泛素化是一種降解信號，一旦某種蛋白被打上泛素的標簽，就要走上被降解的命運了?？磥?lái)，VHL蛋白發(fā)揮的是控制其他蛋白數量的作用，維持細胞內各種組分的平衡。

一旦VHL蛋白不工作了，那么受它調控的蛋白就不受控制了，從而引發(fā)災難性的后果。

事實(shí)上，科學(xué)家們早就把目標對準了VHL的下游底物，目前治療腎透明細胞癌的標準方法就是抑制VHL的主要底物HIF。HIF是一種轉錄因子，它能激活很多腫瘤相關(guān)基因的表達，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉移。

但是針對HIF的抑制劑，如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑等，在大多數病人中都存在抗藥性問(wèn)題[3]。因而，尋找VHL蛋白新的底物，鎖定導致癌癥發(fā)生的幫兇，對于腎透明細胞癌的靶向治療來(lái)說(shuō)具有重要意義。

在“茫茫”細胞中尋找被VHL作用的蛋白可不是一項簡(jiǎn)單的工作，要知道，細胞中可是有數萬(wàn)種蛋白，不過(guò)這可難不倒科學(xué)家們。他們設計了一個(gè)非常巧妙的大規模篩選實(shí)驗來(lái)幫忙搜尋“真兇”。

VHL已知的主要底物HIFα，都會(huì )被事先打上一種叫羥基化（細胞中各種修飾還真多）的標簽，然后才能被VHL結合并降解。于是，推測VHL的其他底物可能也需要打這種標簽。

而各種打了標簽的底物之間會(huì )爭寵，搶著(zhù)與VHL結合。如果被打標簽的HIFα與VHL結合了，那么其他候選底物就不能結合了，這就叫做競爭性抑制，而沒(méi)被打標簽的HIFα不能抑制其他底物。

根據這個(gè)思路，他們將所有人類(lèi)的cDNA文庫分成近700份，每份包含24種不同的cDNA，在大腸桿菌進(jìn)行表達。隨后將文庫分別與VHL以及羥基化或非羥基化的HIF1α進(jìn)行共孵育。

對比HIF1α羥基化組和非羥基化組，可以確認文庫中是否含有能與VHL結合的蛋白，也就是VHL的潛在底物。通過(guò)這種方法，他們找到了VHL蛋白新的作用蛋白ZHX2。

有意思的是，ZHX2已被報道在肝癌和霍奇金氏淋巴瘤是一個(gè)癌癥抑制因子[4]。而已有報道，ZHX2同家族的其他成員與腎透明細胞癌的病理進(jìn)程相關(guān)[5]，推測其可能扮演著(zhù)促進(jìn)腫瘤發(fā)展的角色。

于是研究人員們對腎透明細胞癌病人的腫瘤組織進(jìn)行測序，發(fā)現VHL缺失的腫瘤組織中，ZHX2表達量高于正常組織，暗示其角色似乎不簡(jiǎn)單。然后，科學(xué)家開(kāi)始研究ZHX2在細胞中的功能。在VHL缺失的腎透明細胞癌細胞中敲出ZHX2的表達，發(fā)現癌細胞的增殖受到了抑制。

進(jìn)一步，在小鼠模型中，ZHX2敲出的腎透明細胞癌腫瘤的生長(cháng)也受到了抑制，如下圖所示。這表明，ZHX2是腎透明細胞癌生長(cháng)所必需的，ZHX2是致癌基因的身份被做實(shí)了！

抓到了導致腫瘤發(fā)生的一個(gè)兇手，那它到底是如何作案的？ZHX2蛋白在腫瘤產(chǎn)生的過(guò)程中到底扮演著(zhù)哪樣的角色？其背后的生物學(xué)機制又是怎樣的？這是科學(xué)家所關(guān)心的問(wèn)題，也是尋找新的癌癥治療策略的關(guān)鍵。

在敲出ZHX2基因后，研究人員發(fā)現：抗凋亡、細胞增殖、腫瘤轉移以及代謝等多種基因的表達下調。其中核因子NF-κB的下調引起了科學(xué)家的注意，NF-κB和腫瘤的發(fā)生有著(zhù)密切的關(guān)系，它能激活一些信號通路，加快細胞的增殖并促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)[6]。

進(jìn)一步研究證明，ZHX2通過(guò)與NF-κB結合而激活其對下游目標基因的調控，發(fā)現有390個(gè)基因受到了ZHX2與NF-κB的共同調控，其中32基因的高表達與腎透明細胞癌患者更差的預后相關(guān)，更有18個(gè)基因的高表達是病情惡化的強烈征兆！

這些結果表明ZHX2能激活NF-κB信號通路而促進(jìn)腎透明細胞癌的發(fā)展。下圖是VHL突變的腎透明細胞癌中，因VHL蛋白失活導致腫瘤發(fā)生的分子機制[7]。

HIF2α抑制劑是治療腎透明細胞癌的常用方法，但只能在一小類(lèi)癌癥中發(fā)揮作用[8]。抑制ZHX2能阻礙腎癌細胞系UMRC2和UMRC6的生長(cháng)，而抑制HIF2α卻做不到。

這表明ZHX2可能是一個(gè)更好的抗癌靶點(diǎn)。當然，要真正走向臨床，還有很長(cháng)的路要走，尋找和設計合適的小分子藥物是首先需要解決的問(wèn)題。

這項研究也為癌癥生物學(xué)的研究帶來(lái)了新的啟發(fā)，在不同癌種中同一個(gè)基因分別發(fā)揮了抑癌和致癌的作用。這說(shuō)明癌癥相關(guān)因子在不同細胞間的基因組差異和功能分化是一個(gè)很有吸引力的研究方向。