二甲雙胍，神藥之名絕不虛傳。

除了在糖尿病治療領(lǐng)域無(wú)可撼動(dòng)的地位，二甲雙胍近年來(lái)也被接連發(fā)現抗癌活性。我們也曾為大家介紹過(guò)，為什么二型糖尿病患者易患癌，而二甲雙胍又能抗癌。

不過(guò)真沒(méi)想到神藥能神到這個(gè)地步——本周《分子細胞》雜志上刊登了MDAnderson癌癥中心華人學(xué)者洪明奇（Mien-ChieHung）團隊的最新研究成果[1]，二甲雙胍竟然能夠導致癌細胞表達的PD-L1降解，避免它們“逃脫”免疫系統的“搜查”！

研究者們在人類(lèi)癌癥患者中觀(guān)察到了對應的現象，在多種癌癥小鼠模型中也確認了很好的治療效果！除此以外，將二甲雙胍與CTLA-4抑制劑聯(lián)用，也得到了更好的抗癌效果，說(shuō)明二甲雙胍或許可以作為輔助用藥增強PD-1/PD-L1之外免疫治療的效果！

二甲雙胍到底怎么抗癌？

科學(xué)家們目前已經(jīng)發(fā)現了一些比較籠統的機制，比如二甲雙胍作用的一個(gè)主要靶點(diǎn)，AMPK，一種激酶，激活它可以抑制mTORC1信號轉導，促進(jìn)癌細胞凋亡。2015年，又有科學(xué)家發(fā)現，在腫瘤組織中，二甲雙胍可以維持細胞毒性T細胞（CTL）的活性[2]，這意味著(zhù)二甲雙胍的抗癌作用，可能與免疫系統也有關(guān)系。

那么就來(lái)驗證一下吧！研究者們分別在普通小鼠和具有嚴重免疫缺陷的小鼠中測試了二甲雙胍的抗癌效果，果不其然，免疫缺陷小鼠對二甲雙胍無(wú)動(dòng)于衷，正常小鼠體內的腫瘤倒是小了不少，可見(jiàn)二甲雙胍的抗癌作用也和免疫系統有關(guān)。

免疫系統殺傷癌細胞主要靠的是CD8+T細胞和它分泌的顆粒酶B，于是研究者又檢測了T細胞的數量和顆粒酶B的水平，只見(jiàn)兩組小鼠之間天差地別，正常小鼠體內CD8+T細胞的數量和顆粒酶B水平分別達到缺陷小鼠的2.2倍和3.45倍！

那二甲雙胍是怎么影響到T細胞的呢？會(huì )不會(huì )又和它的主要靶點(diǎn)AMPK[3]有關(guān)系？

別說(shuō)，還真是這樣。

原來(lái)PD-L1的成長(cháng)過(guò)程也挺難，它從基因轉錄翻譯成蛋白，首先要在內質(zhì)網(wǎng)（ER）經(jīng)過(guò)一系列的糖基化修飾。糖基化是十分重要的，連接上的多糖分子能夠幫助蛋白質(zhì)折疊成正確的三維結構[3]、協(xié)助蛋白質(zhì)的胞內轉運[4]、還參與某些免疫原蛋白的功能[5]。經(jīng)過(guò)這個(gè)過(guò)程，它才能變成一個(gè)功能齊全的PD-L1，并且搭著(zhù)細胞內的轉運網(wǎng)絡(luò )輸送到細胞的表面。

當二甲雙胍摻和進(jìn)來(lái)以后，它首先激活AMPK，AMPK則會(huì )令PD-L1蛋白195號位上的絲氨酸（S195）磷酸化。多了磷酸基團的PD-L1頓時(shí)變得有些陌生，多糖分子們有點(diǎn)錯亂，整個(gè)糖基化過(guò)程一言難盡。

自然，糖基化跑偏了的PD-L1功能不全、也不被轉運網(wǎng)絡(luò )承認，它們沒(méi)法繼續往下一站高爾基體進(jìn)發(fā)，只能像難民一樣滯留在內質(zhì)網(wǎng)。

內質(zhì)網(wǎng)又不是避難所，事實(shí)上它還負責回收一些被錯誤折疊或者沒(méi)有組裝完整的蛋白質(zhì)，所以這些難民PD-L1很快就被降解了[6]。

哈哈，原來(lái)PD-L1還沒(méi)來(lái)得急穿好衣服出門(mén)，就被二甲雙胍堵在門(mén)口解決掉了！

其實(shí)這個(gè)新機制，在以前的研究中也能夠窺得一斑。

研究者分析了另一項臨床研究的數據[7]，在17名接受二甲雙胍治療的乳腺癌患者中，有7名體內AMPK活性升高，其中6名PD-L1水平有所下降；另外10人則沒(méi)有表現出AMPK與PD-L1的關(guān)系。

研究者也在小鼠中驗證了這個(gè)通路。在PD-L1經(jīng)過(guò)修飾、不能被磷酸化的小鼠中，二甲雙胍的抗癌作用收效甚微，可見(jiàn)磷酸化就是關(guān)鍵。

雖然在這項研究中，只有PD-L1受到了二甲雙胍的制裁，不過(guò)還有許多其他的免疫檢查點(diǎn)蛋白，例如CTLA-4，它們作用通路也各有不同。近年來(lái)，有科學(xué)家提出同時(shí)拮抗這兩種通路，應該能夠提高免疫治療的效果[8]。

于是研究者嘗試在小鼠中同時(shí)使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。在乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌三種癌癥中，這種聯(lián)合療法都取得了更好的治療效果。另外，在早期的實(shí)驗中二甲雙胍也能夠降低非小細胞肺癌、結腸癌中的PD-L1水平。

腫瘤負擔下降、生存率上升、CTL活性上升，同時(shí)小鼠體重正常、也沒(méi)有可檢測的肝腎損傷，可見(jiàn)聯(lián)合療法只增療效不增副作用??！

寫(xiě)到這里突然有點(diǎn)詞窮，神藥二甲雙胍，也是沒(méi)法再夸了。

從前面的實(shí)驗結果可以看出，就算阻斷PD-L1的磷酸化，二甲雙胍還是有那么一丟的抗癌作用，可見(jiàn)這也不是它唯一的通路。在另一項臨床研究中，同時(shí)患有乳腺癌和糖尿病的患者，服用二甲雙胍的那些化療后完全緩解率也更高（24%vs8%）[9]。

可見(jiàn)二甲雙胍還有很多未知等我們探索，它離走下神壇的日子，應該還遠著(zhù)呢！