前不久，我們剛報道了腫瘤能通過(guò)釋放外泌體遠程壓制全身的T細胞，造成機體免疫能力下降。

最近，發(fā)表在頂級期刊《自然醫學(xué)》上的文章又顯示，腫瘤還有更加“魔幻”的手段攻擊人體的免疫系統[1]。

美國杜克大學(xué)PeterE.Fecci教授領(lǐng)導的實(shí)驗團隊發(fā)現，進(jìn)入大腦的腫瘤能使T細胞被扣押在骨髓中無(wú)法出來(lái)。他們證實(shí)造成這一后果的原因竟是T細胞出入骨髓的“簽證”（T細胞表面的一個(gè)受體）丟了[1]！

這一研究可能為輔助癌癥藥物開(kāi)辟一個(gè)新的探索領(lǐng)域，可以將被困的T細胞從骨髓中釋放出來(lái)，有助于提高現有和新的免疫療法的有效性。

目前，Peter教授團隊正在與2012年諾貝爾獎獲得者RobertLefkowitz實(shí)驗室合作，開(kāi)發(fā)恢復細胞表面受體的小分子藥物，將T細胞從骨髓中釋放出來(lái)，輔助T細胞免疫治療[2]。

膠質(zhì)母細胞瘤（一種腦癌）引起的T淋巴細胞缺少癥已經(jīng)困擾了科學(xué)家40年[3]！Peter教授是研究腦癌的專(zhuān)家，他的研究團隊發(fā)現新確診、還沒(méi)接受治療的膠質(zhì)母細胞瘤患者的免疫力竟和艾滋病患者一樣低下。

健康人體內的CD4輔助T細胞的數量在700-1000（每微升）之間甚至以上，而膠質(zhì)母細胞瘤病人卻只有200甚至更少。同時(shí)，其他T細胞相比正常人也有大幅下降。如此低下的免疫功使他們更易受到各種感染，并可能導致癌癥惡化。

脾臟是人體最大的免疫器官，內含大量的淋巴細胞。由于脾臟血管狹窄，且發(fā)揮清除缺陷型紅細胞的功能，常出現損傷[4]。研究者們首先推測T細胞的減少可能是脾隔離癥引起的，由此會(huì )引發(fā)脾臟腫大?？裳芯拷Y果卻與此相反，影像結果顯示病人的脾臟有明顯的萎縮。

為了方便研究，科學(xué)家們構建了膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型。與人體相似，小鼠血液和淋巴中的T細胞也大幅減少。與此同時(shí)，脾臟，胸腺，頸部淋巴節都明顯萎縮；不過(guò)，研究人員并不清楚這是原因還是結果。

癌癥患者的T細胞到底去哪里了呢？是形成受阻？還是“躲在”哪里了？

讓我們回顧一下T細胞的產(chǎn)生過(guò)程。T細胞起源于骨髓的造血干細胞，經(jīng)過(guò)一步步分化，成為初始T細胞。初始T細胞會(huì )轉移到胸腺，經(jīng)過(guò)加工成為成熟的T淋巴細胞。隨后通過(guò)胸腺釋放到外周淋巴組織，進(jìn)而進(jìn)入人體血液和淋巴循環(huán)系統，發(fā)揮免疫功能[5]。

接著(zhù)，科學(xué)家們繼續開(kāi)展排查工作。

既然出現了系統性的T細胞減少，那是不是T細胞生產(chǎn)源頭出了問(wèn)題？

于是他們檢查了患膠質(zhì)母細胞瘤小鼠的骨髓，發(fā)現小鼠骨髓中的T細胞數量擴大了3-5倍！科學(xué)家還發(fā)現，其他免疫細胞并沒(méi)有增加，僅僅是T細胞增加了。

這確實(shí)出乎意料，于是，研究人員緊接著(zhù)檢查了膠質(zhì)母細胞瘤患者的骨髓情況，證實(shí)在人體中，T細胞也在骨髓中富集。

原來(lái)T細胞都擠在骨髓里。

科學(xué)家們還將其他腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、Lewis肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤分別移植到小鼠顱腔或皮下。實(shí)驗結果顯示，所有移植進(jìn)顱內的腫瘤都會(huì )引起T細胞在骨髓中的聚集，而皮下移植卻不會(huì )。

這表明，引起T細胞在骨髓中富集的原因并非與腫瘤的類(lèi)型相關(guān)，而是與腫瘤長(cháng)在哪里有關(guān)?？磥?lái)，問(wèn)題很?chē)乐亍?/p>

但是它們待在骨髓里作甚？為啥不去抗癌？

對于這個(gè)現象，研究人員有這樣兩個(gè)猜測：要么是T細胞傾向于流向骨髓，也就是主動(dòng)留下；要么它們根本從骨髓里出不來(lái)。

究竟是哪種呢？研究人員把從腫瘤小鼠身上收集的T細胞打上標記，分別注射到腫瘤小鼠和健康小鼠體內，再仔細一分析，意外地發(fā)現：T細胞心里其實(shí)是很像去前線(xiàn)抗癌的，但它們確實(shí)是被困在骨髓里出不去了。

T在骨髓中富集

而且，研究人員還發(fā)現，T細胞被困在骨髓里不是骨髓使壞，而是T細胞自身出了問(wèn)題。

現在，讓我們要把目光放在T細胞身上。T細胞表面有大量結構各異的受體，其中多是識別各式各樣的抗原以及傳遞信號等等。同時(shí)，T細胞表面的受體還能作為自己的一個(gè)身份識別，其中一個(gè)作用就是作為進(jìn)出器官的憑證。

那么會(huì )不會(huì )是T細胞表面某種受體的丟失導致了其無(wú)法離開(kāi)骨髓呢？在用實(shí)驗排除了幾種可能后，研究人員把目標鎖定在了一個(gè)叫S1P1的受體上。S1P1是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體[6]，已有報道S1P–S1P1軸能介導T細胞離開(kāi)骨髓[7]。

他們推測可能是膠質(zhì)母細胞瘤導致了S1P–S1P1軸的破壞，使T細胞無(wú)法離開(kāi)骨髓。那，我們姑且把S1P1叫“簽證”吧。

通過(guò)一種特殊的檢測方法，研究人員發(fā)現T細胞表面的S1P1受體水平大大減少！這種表面受體的減少與骨髓中T細胞的數量有強烈的相關(guān)性。對小鼠S1P1進(jìn)行敲除或者藥物阻斷，也發(fā)現了T細胞無(wú)法離開(kāi)骨髓。這些結果表明，確實(shí)是T細胞表面“簽證”的缺失導致其被鎖在骨髓里，無(wú)法離開(kāi)！

不過(guò)，在RNA水平的檢測顯示S1P1的表達并沒(méi)有差異，其上游的調控子也沒(méi)受影響，且其在細胞質(zhì)中的含量也沒(méi)有變化。似乎不是S1P1表達量減少造成的，只不過(guò)是S1P1無(wú)法跑到T細胞表面，所以研究人員在細胞膜上檢測不到S1P1。

但是，究竟是什么原因造成了T細胞S1P1功能失調，又和進(jìn)入大腦的腫瘤有什么樣的內在聯(lián)系，目前尚不清楚。這是科學(xué)家們之后要做的工作。

不過(guò)，還是先讓我們回到原來(lái)的問(wèn)題。

既然找到了被困的原因是“簽證”丟失，那重新補上簽證是否可以獲得出境許可呢？

之前已有研究表明，在GRK2蛋白功能缺失的小鼠中，S1P1受體“內部化”會(huì )被抑制，S1P1受體會(huì )固定在T細胞表面[8]。于是，研究者們在突變小鼠中敲入了過(guò)表達的S1P1基因，使T細胞表面的S1P1受體維持在一個(gè)固定的水平。

研究人員證實(shí)，T細胞表面恢復S1P1受體之后，就變得能自由進(jìn)出骨髓了，并且還能夠增加小鼠體內激活型T細胞進(jìn)的數量！但是卻無(wú)法提高腫瘤小鼠的長(cháng)期生存率。

當研究人員再用4-1BB激動(dòng)和檢查點(diǎn)阻斷，這兩種T細胞激活療法一起治療腫瘤時(shí)，T細胞表面S1P1受體固定的小鼠的長(cháng)期生存率提高了50%！

由于現在沒(méi)有藥物能將S1P1固定在T細胞表面，研究者們探索了其他方法，來(lái)解放被囚禁的T細胞。

他們發(fā)現用粒細胞集落刺激因子處理模型小鼠，能使骨髓釋放T細胞。只用粒細胞集落刺激因子處理小鼠并沒(méi)有治療效果，但與4-1BB激動(dòng)劑聯(lián)用使小鼠長(cháng)期生存率提升了近40%！這意味著(zhù)，解救被骨髓囚禁的T細胞，在免疫治療中有巨大的潛力。

科學(xué)家們將繼續探索顱內腫瘤引起S1P1功能失調，導致T細胞被囚禁的機制。屆時(shí)，我們將更加了解腫瘤干擾免疫系統的方式，進(jìn)而找到更好的應對辦法！

同時(shí)，科學(xué)家還在努力開(kāi)發(fā)固定T細胞表面受體的小分子藥物，使輔助免疫治療盡快走向臨床。

不僅是膠質(zhì)母細胞瘤，所有轉移到腦內腫瘤的治療都可能在這一研究中受益。

免疫系統與腫瘤的長(cháng)久的拉鋸戰爭發(fā)展到今天，似乎是腫瘤占了上風(fēng)。但有科學(xué)家和醫生以及全體人類(lèi)的加入，有人類(lèi)智慧和人類(lèi)文明的推動(dòng)，我們正在慢慢扳回局勢，終會(huì )取得最后的勝利！