2017年，GSK關(guān)閉上海張江的神經(jīng)疾病研發(fā)中心；禮來(lái)制藥關(guān)閉上海張江的中國研發(fā)中心；

2016年，諾華關(guān)閉細胞和基因療法部門(mén)

2015年，艾伯維關(guān)閉腎病研究中心。

......與過(guò)去15年跨國藥企爭先在華建立研發(fā)中心的繁榮景象相比，近兩年跨國大藥企對其在華研發(fā)中心及投入資源的大幅削減甚至關(guān)閉，讓人不免對新藥研發(fā)前景擔憂(yōu)。

據德勤2017年12月發(fā)布的報告，2017年新藥研發(fā)的投資回報率僅為3.2%，上市一款新藥的成本高達19.9億美元。

除了巨大的研發(fā)投入，通常新藥上市時(shí)，最初化合物專(zhuān)利保護期也所剩無(wú)幾，觸底可見(jiàn)的專(zhuān)利保護期甚至無(wú)法支持到新藥銷(xiāo)售峰值就要面對仿制藥的圍攻及專(zhuān)利挑戰。

在保證新藥質(zhì)量前提下，如何縮短研發(fā)周期，提高成功率成為所有制藥人關(guān)心的話(huà)題。無(wú)論是合作研發(fā)，IP-VC-CRO，整體外包等模式，還是深入研究靶點(diǎn)，提高篩選技術(shù)等手段，科學(xué)家們都在進(jìn)行積極嘗試。

2018年6月，阿斯利康的科學(xué)家統計了2016年-2017年間發(fā)表在《JournalofMedicinalChemistry》的66篇新藥研發(fā)類(lèi)文章以探討常用的藥物發(fā)現策略，總結出5種常用的技術(shù)，包括基于已知結構化合物的衍生物方法、隨機高通量篩選、基于結構的藥物設計、基于片段的先導化合物發(fā)現及DNA編碼化合物庫篩選。其中DNA編碼化合物庫技術(shù)是新藥研發(fā)中的新興技術(shù)之一，在過(guò)去幾年時(shí)間里取得了巨大發(fā)展，受到國內外大藥企及投資人的青睞。

有報道稱(chēng)，阿斯利康曾表示使用DEL技術(shù)是促使其研發(fā)生產(chǎn)率發(fā)生好轉的原因之一。

對1992年-2018年7月期間被PubMed數據庫收錄的DNA編碼化合物庫技術(shù)相關(guān)文獻分析，在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界，DNA編碼化合物庫技術(shù)的研究與應用自2012年開(kāi)始呈現上升趨勢，眾多基于DEL技術(shù)的新藥研發(fā)成果、大型交易合作及從事DNA編碼化合物庫的公司也自這一時(shí)間節點(diǎn)開(kāi)始密集出現。大型合作交易如Sanofi與DICE合同總金額23億美元的新藥研發(fā)合作。

1992-2018年收錄在pubmed中基于DNA編碼化合物庫技術(shù)的文獻分類(lèi)

據進(jìn)一步統計，全球Top20（按2016年銷(xiāo)售額排名）的藥企中，有19個(gè)通過(guò)外部合作或內部研發(fā)方式利用DNA編碼化合物庫技術(shù)布局新藥研發(fā)。

2DNA編碼化合物庫技術(shù)賦能新藥研發(fā)

傳統的化合物庫，受限于化合物合成成本高，存儲空間要求大，篩選條件要求嚴苛及自動(dòng)化程度要求高諸多限制，可供篩選的化合物庫的容量往往在百萬(wàn)級。而先導化合物發(fā)現的重要條件就是需要有足夠數量的化合物可供篩選。大型化合物庫常需要經(jīng)過(guò)數十年積累及大量持續的資金投入，對于中國致力于新藥研發(fā)的公司，用常規方法建造一個(gè)數百萬(wàn)級的化合物庫并非最佳選擇。但科學(xué)家們追求更大化學(xué)空間的腳步從未停歇，并將目光聚集到了DNA編碼化合物庫技術(shù)領(lǐng)域。

RIP1抑制劑的發(fā)現就是DNA編碼化合物技術(shù)應用的典型案例。

立項之初，葛蘭素史克科學(xué)家Harris等分別使用基于熒光偏振篩選手段對內部包含40000化合物的激酶庫進(jìn)行篩選，同時(shí)使用高通量篩選技術(shù)對包含200萬(wàn)化合物的庫進(jìn)行篩選，均未得到理想的先導化合物。最后通過(guò)DNA編碼化合物庫技術(shù)對77億化合物進(jìn)行篩選，一次性得到了能夠特異性與RIP1靶點(diǎn)結合并高效阻斷TNF依賴(lài)的細胞通路的苗頭化合物GSK281。在后續優(yōu)化過(guò)程中，僅修改了雜環(huán)上兩個(gè)原子后直接進(jìn)入臨床，目前該化合物處于II期臨床研究。

相對于傳統技術(shù)，DNA編碼化合物庫不僅能夠觸及更廣闊的化學(xué)空間，由于對試劑需求量，硬件設施等要求相對更易實(shí)現，合成及篩選成本顯著(zhù)降低。

相對于傳統技術(shù)，DEL技術(shù)不僅在篩選化合物數量及成本上有優(yōu)勢，在篩選效率及時(shí)間上也有優(yōu)勢。

通常合成一個(gè)DNA編碼化合物庫僅需幾周時(shí)間，篩選百億級化合物僅需幾個(gè)月，很大程度上縮短了新藥發(fā)現周期。此外，該技術(shù)針對成熟靶點(diǎn)能夠快速高效發(fā)現全新結構的化合物，避免低水平重復；針對傳統認為小分子成藥困難的靶點(diǎn)能夠篩選到苗頭化合物，例如PPI類(lèi)靶點(diǎn)，IL17靶點(diǎn)；針對新興靶點(diǎn)能夠高效尋找到StartingPoint,為快速開(kāi)展后續研究搶占該領(lǐng)域先機提供可能。

DNA編碼化合物庫技術(shù)能夠針對傳統靶點(diǎn)，具有挑戰性的靶點(diǎn)及新興靶點(diǎn)進(jìn)行篩選并成功產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)苗頭化合物

Med.Chem.Commun.,2016,7,1898-1909

3中國應對新藥研發(fā)危機的策略

DNA編碼化合物庫技術(shù)是多學(xué)科高度整合的技術(shù)平臺，目前全球能夠規?；瘜ν馓峁┗贒NA編碼化合物庫進(jìn)行新藥研發(fā)合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先導)。

其中，作為中國第一家基于DNA編碼化合物庫技術(shù)從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，2015年至今，該公司公開(kāi)了22個(gè)新藥研發(fā)合作伙伴，其中不乏與輝瑞，默沙東等的不斷擴大合作。

全球范圍內，據各公司網(wǎng)站等公開(kāi)數據不完全統計，2015年至今，全球公開(kāi)的基于DNA編碼化合物庫技術(shù)的新藥研發(fā)合作數量為64個(gè)，成都先導合作數量占比34.4%，美國X-Chem占比25%，丹麥Nuevolution占比12.5%。

DNA編碼化合物庫技術(shù)能夠針對某個(gè)疾病機理，篩選到其他技術(shù)可能錯過(guò)的優(yōu)質(zhì)先導化合物，保證了篩選的廣度，提高了篩選的效率，為中國本土致力于新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司或轉型中的傳統藥企在熱門(mén)靶點(diǎn)或新興靶點(diǎn)上布局、低成本高效進(jìn)行新藥研發(fā)提供了新的解決方案。

4結語(yǔ)：創(chuàng )新引領(lǐng)未來(lái)

新藥研發(fā)的根本目的是在未滿(mǎn)足治療需求的疾病領(lǐng)域不斷尋找到能夠有效調控疾病靶點(diǎn)的新分子實(shí)體。雖然在與疾病漫長(cháng)的斗爭中，人類(lèi)成功將許多惡性疾病轉變成慢性病，許多慢性病被治愈，但這場(chǎng)戰爭遠未結束，更加“頑固”的疾病隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而被發(fā)現，成為影響人類(lèi)生活質(zhì)量的新威脅。

面對新的挑戰，創(chuàng )新勢在必行。

正如標題所拋出的問(wèn)題，全球Top20的藥企中有19個(gè)選擇利用DNA編碼化合物庫技術(shù)布局新藥研發(fā)，一方面證明了該技術(shù)在新藥研發(fā)中的巨大潛力，另一方面也說(shuō)明在嚴峻的挑戰面前，即便是跨國藥企，采用創(chuàng )新技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)也是快速實(shí)現企業(yè)戰略目標的重要手段。