日前，國家藥監局發(fā)布《中藥飲片質(zhì)量集中整治工作方案》，史上最嚴的一次對中藥飲片的全國大整治即將開(kāi)始。

中藥飲片產(chǎn)業(yè)鏈上的每一家醫藥企業(yè)，都嚴正以待這場(chǎng)聲勢浩大的大檢查、大整治。但是，卻很少有人注意：關(guān)系到中藥飲片質(zhì)量源頭問(wèn)題的GAP（中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范）卻一次又一次地處于“難產(chǎn)”當中。

有業(yè)內專(zhuān)家分析認為，GAP不出臺，不抓源頭，中藥飲片不管如何大整治，質(zhì)量問(wèn)題都得不到根本性的解決，說(shuō)到底還是“如同虛設”。

第二次重啟GAP

雖然許多媒體都對這一整治行動(dòng)作了各種角度的報道，但是有一個(gè)關(guān)鍵信息似乎被忽視，那就是“中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GAP）”在“一次取消”和一次“無(wú)疾而終”后，隨著(zhù)此次《工作方案》的發(fā)布開(kāi)始了第二次重啟。

《工作方案》中，“加快完善符合中藥飲片特點(diǎn)的技術(shù)管理體系”的規定里，有一條款寫(xiě)道：修訂發(fā)布中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GAP），研究推進(jìn)實(shí)施GAP備案管理；研究制定鼓勵和引導中藥飲片企業(yè)使用GAP基地或固定產(chǎn)地中藥材生產(chǎn)的措施；結合中藥飲片特點(diǎn)和當前生產(chǎn)實(shí)際，修訂完善GMP中藥飲片附錄，增強適用性，促進(jìn)中藥飲片企業(yè)規范化、專(zhuān)業(yè)化、規?；a(chǎn)。

這是否意味著(zhù)新的GAP規定在之前的一次取消和一次無(wú)疾而終之后，將正式出臺？這只有留給時(shí)間去作答。但有專(zhuān)家判斷，文件的正式出臺不會(huì )太過(guò)順利。

GAP認證2016年曾取消

《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(試行)》（GAP）于2002年3月18日經(jīng)國家藥品監督管理局局務(wù)會(huì )審議通過(guò)，自2002年6月1日起施行。

但是GAP認證在實(shí)施14年后被取消。2016年3月18日，國家食藥總局發(fā)布“總局關(guān)于取消中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范認證有關(guān)事宜的公告”，公告稱(chēng)：根據《國務(wù)院關(guān)于取消和調整一批行政審批項目等事項的決定》，取消中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GAP）認證行政許可事項。

GAP

=2017年第一次重啟

在取消1年半后的2017年10月27日，原國家食藥監總局發(fā)布了“總局辦公廳公開(kāi)征求《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（修訂稿）》意見(jiàn)”。GAP首度重啟。

GAP

至于為何在取消GAP認證的一年半后重啟，目前尚未得到CFDA的官方解讀。更值得玩味的是，此番重啟后似乎又不了了之，GAP的正式文件遲遲未見(jiàn)出臺。

直到2018年7月23日，新組建的國家藥監局再次發(fā)出《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（征求意見(jiàn)稿）》。GAP第二次重啟。

新版《征求意見(jiàn)稿》尚有若干問(wèn)題懸而未決

命運多舛的GAP最后究竟會(huì )以怎樣的嶄新面貌出臺，搜藥君整理了幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)的解讀，可供行業(yè)人士提前窺斑見(jiàn)豹。

(一)關(guān)于“六統一”問(wèn)題

目前修訂版《規范》中規定“六統一”，具體指：企業(yè)應當統一規劃生產(chǎn)基地，統一供應種子種苗或者其他繁殖材料，統一供應化肥、農藥或飼料、獸藥等投入品，統一種植或者養殖技術(shù)規程，統一采收與產(chǎn)地初加工技術(shù)規程，統一包裝與貯藏技術(shù)規程。

有人認為“六統一”要求偏高，難以做到。

修訂版《規范》中的“統一”是分層次的。針對兩類(lèi)對中藥材質(zhì)量影響非常大的農業(yè)投入品要求統一供應，即“統一供應種子種苗或者其他繁殖材料”、“統一供應化肥、農藥或者飼料、獸藥”，較修訂前更嚴格;另外4個(gè)統一的是“規劃、措施或者方法”，即“統一規劃生產(chǎn)基地”、“統一種植或養殖技術(shù)規程”、“統一采收與產(chǎn)地初加工技術(shù)規程”、“統一包裝與貯藏技術(shù)規程”，其中“統一采收與產(chǎn)地初加工技術(shù)規程”較《規范(試行)》相對更寬松，但更符合生產(chǎn)實(shí)際。

目前中藥材生產(chǎn)中的組織方式仍主要是公司+基地+農戶(hù)方式，對種植養殖技術(shù)規程、初加工及包裝貯藏技術(shù)的統一，既有利于推進(jìn)中藥材生產(chǎn)的規范化，又適應當前生產(chǎn)的實(shí)際水平。

(二)關(guān)于產(chǎn)地與種質(zhì)問(wèn)題

1.關(guān)于產(chǎn)地問(wèn)題

修訂版《規范》中規定“中藥材生產(chǎn)基地一般應當選址于傳統道地產(chǎn)區，在非傳統道地產(chǎn)區選址，應當提供充分文獻或科學(xué)數據證明其適宜性。”

征求意見(jiàn)中有人認為選址范圍限于道地產(chǎn)區偏窄。

為保證中藥材的質(zhì)量，應堅持中藥材生產(chǎn)基地選址道地產(chǎn)區，同時(shí)為了更好把握道地產(chǎn)區，增加了“傳統”;為了在保證質(zhì)量的前提下，兼顧中藥材生產(chǎn)實(shí)際，修訂版《規范》做了“在非傳統道地產(chǎn)區選址，應當提供充分文獻或科學(xué)數據證明其適宜性”的規定。道地產(chǎn)區的界定與《中華人民共和國中醫藥法》一致。

2.關(guān)于種質(zhì)問(wèn)題

修訂版《規范》中規定“鼓勵企業(yè)開(kāi)展中藥材優(yōu)良品種選育，但應當符合以下規定：禁用人工選育的多倍體或者單倍體品種、種間雜交品種和轉基因品種;如需使用非傳統習慣使用的種間嫁接材料、人工誘變品種(包括物理、化學(xué)、太空誘變等)和其它生物技術(shù)選育品種等，企業(yè)應當提供充分的風(fēng)險評估和實(shí)驗數據證明新品種安全、有效和質(zhì)量可控;只用于提取單體成分的中藥材除外”。

針對征求意見(jiàn)稿，有人認為有的過(guò)于嚴格，有的認為轉基因等的提法比較敏感。

種質(zhì)是中藥材品質(zhì)安全、有效和質(zhì)量可控的物質(zhì)基礎，應當進(jìn)行嚴格限定。早期版本中，擬對這些種質(zhì)均進(jìn)行禁用。根據大家反饋的意見(jiàn)，為了保證中藥材種質(zhì)的純正性，降低不確定種質(zhì)帶來(lái)的風(fēng)險，又兼顧生產(chǎn)實(shí)際，修訂版《規范》沒(méi)有完全禁用此類(lèi)種質(zhì)，但分層次明確了各自的要求。

(三)關(guān)于農藥、熏蒸、殘留、生長(cháng)調節劑、指紋圖譜的具體要求問(wèn)題

1.關(guān)于農藥問(wèn)題

修訂版《規范》中對農藥使用進(jìn)行了較詳細的規定，包括禁止使用的農藥等，提出了“農藥使用應當符合國家有關(guān)規定;優(yōu)先選用高效、低毒生物農藥;應當盡量避免使用除草劑、殺蟲(chóng)劑和殺菌劑等化學(xué)農藥”。

該條規定存在的問(wèn)題是，中藥材上按國家規定登記可用農藥種類(lèi)與實(shí)際需要使用的農藥種類(lèi)數量存在很大差距。

原《規范(試行)》的規定是“如必須施用農藥時(shí)，應按照《中華人民共和國農藥管理條例》的規定，采用最小有效劑量并選用高效、低毒、低殘留農藥，以降低農藥殘留和重金屬污染，保護生態(tài)環(huán)境”。

按照該條例及修訂后最新頒布的《農藥管理條例》(2017年6月1日施行)，農藥需登記才能使用，但截至2017年7月，全國只有人參、三七、枸杞、杭白菊、白術(shù)、元胡、鐵皮石斛等7種中藥材登記了39種農藥，其他絕大部分中藥材上沒(méi)有登記的農藥，意味著(zhù)沒(méi)有農藥可用。近幾年農業(yè)部加快了小作物用農藥登記工作，中藥材藥效試驗群組化、緊急用藥申請備案等已列為重點(diǎn)工作之一。

對病蟲(chóng)害發(fā)生嚴重的中藥材而言，不使用農藥是不可能的，而勞動(dòng)力資源匱乏和用工成本大幅增加，很多集約化種植基地不使用除草劑也不現實(shí)。為此修訂版《規范》提出“農藥使用應符合有關(guān)規定”的原則性要求，同時(shí)提出“優(yōu)先選用高效、低毒生物農藥;應盡量避免使用除草劑、殺蟲(chóng)劑和殺菌劑等化學(xué)農藥”。

2.關(guān)于硫熏問(wèn)題

修訂版《規范》中規定在產(chǎn)地初加工環(huán)節“禁止使用硫磺熏蒸中藥材”。第一百一十條規定“禁止貯藏過(guò)程使用硫磺熏蒸”。

有人對產(chǎn)地初加工環(huán)節禁硫熏有爭議。主要認為《中國藥典》規定了400mg/kg(10種藥材)和150mg/kg(其他藥材，在“藥材和飲片檢定通則”中規定)的二氧化硫殘留量標準。

據生產(chǎn)反饋如果采用硫磺熏蒸，一般均會(huì )超過(guò)150mg/kg的限量標準，因此絕大部分部分中藥材生產(chǎn)上已無(wú)法采用硫熏。對二氧化硫殘留量不得超過(guò)400mg/kg的10種中藥材(山藥、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術(shù)、黨參)，如果硫熏時(shí)間過(guò)長(cháng)，也容易超標，目前生產(chǎn)上在陸續發(fā)展現代干燥技術(shù)，特別是趁鮮切制干燥技術(shù)等。中藥材GAP是中藥材規范化生產(chǎn)的標桿，傾向于在修訂《規范》中對產(chǎn)地初加工環(huán)節和倉儲環(huán)節，均禁用硫磺熏蒸。

3.關(guān)于磷化鋁等熏蒸劑使用問(wèn)題

修訂版《規范》中規定在貯藏環(huán)節“不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑”。

征求意見(jiàn)稿中表述為禁用磷化鋁等高毒性熏蒸劑，針對該禁用問(wèn)題提的意見(jiàn)較多。很多企業(yè)認為應該允許使用，主要理由是糧食倉儲中允許使用。

當時(shí)提出該條的主要依據是《商務(wù)部辦公廳關(guān)于加快推進(jìn)中藥材現代物流體系建設指導意見(jiàn)的通知》(商辦秩函〔2014〕809號)，其中明確了“消除磷化鋁熏蒸現象”。

針對意見(jiàn)，經(jīng)進(jìn)一步調查了解到，糧食倉儲中確實(shí)還允許使用磷化鋁熏蒸，但因殘留安全問(wèn)題及熏蒸過(guò)程中對人員安全問(wèn)題，2017年農業(yè)部第2567公告將磷化鋁列為限制使用的25種農藥之一;早在2011年，5部門(mén)聯(lián)合發(fā)布的農業(yè)部公告1586號停止了含磷化鋁農藥產(chǎn)品的登記受理工作，現有的31個(gè)允許生產(chǎn)登記號有效期最晚到2022年4月，不準再生產(chǎn)。即目前磷化鋁的熏蒸處于過(guò)渡期。根據征集的意見(jiàn)，基于現實(shí)和發(fā)展考慮，調整為“不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑”。

4.關(guān)于中藥材質(zhì)量標準中的“原則上應當有中藥材農藥殘留或者抗生素殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等有毒有害物質(zhì)的控制標準”問(wèn)題

修訂版《規范》中規定企業(yè)制定的中藥質(zhì)量標準中“原則上應當有中藥材農藥殘留或抗生素殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等有毒有害物質(zhì)的控制標準”。

有意見(jiàn)認為該要求偏高。

已發(fā)布的《中國藥典》2020年版編制大綱中提出“有效控制外源性污染物對中藥安全性造成的影響，全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準;全面制定易霉變中藥材、飲片真菌毒素限量標準”。因此修訂版《規范》要求并不高，但考慮到一些特殊情況，加了“原則上”。

5.關(guān)于壯根靈、膨大素等生長(cháng)調節劑使用與殘留標準問(wèn)題

修訂版《規范》中規定“禁止使用壯根靈、膨大素等生長(cháng)調節劑調節中藥材收獲器官生長(cháng)”。

《規范》修訂前期征求意見(jiàn)時(shí)，有認為應允許生長(cháng)調節劑合理使用，經(jīng)多次討論，后期意見(jiàn)趨于一致認為應該禁用，但因生長(cháng)調節劑在中藥材生產(chǎn)上多個(gè)環(huán)節均有使用，要界定清楚，不能一概禁止。

保證中藥材質(zhì)量是中藥材規范化生產(chǎn)的第一出發(fā)點(diǎn)，壯根靈、膨大素等生產(chǎn)調節劑使用主要目的就是為了顯著(zhù)增加產(chǎn)量。業(yè)內普遍認為，其使用對中藥材質(zhì)量有明顯不利影響，且在中藥材和土壤中殘留，應該予以禁用。為保證種子種苗處理等環(huán)節仍能使用生長(cháng)調節劑等，修訂版《規范》中規定的“禁止”針對“用于調節中藥材收獲器官生長(cháng)”。

6.關(guān)于中藥材質(zhì)量標準中的原則上應當有中藥材指紋或特征圖譜問(wèn)題

修訂版《規范》中規定在中藥材質(zhì)量標準中應有“指紋或特征圖譜”。

有意見(jiàn)認為該要求偏高。

中藥材GAP是對中藥材生產(chǎn)提出的較高要求，不能等同于一般的中藥材生產(chǎn)，因此企業(yè)也應當對其GAP基地生產(chǎn)的中藥材有更高的質(zhì)量控制要求。應用指紋或者特征圖譜是控制中藥材質(zhì)量的屬性較強的方法，已有多年的實(shí)踐，也有了很好的技術(shù)積累，國家藥典委員會(huì )也發(fā)布了相應技術(shù)指南。

在《中國藥典》2020年版編制大綱提到“著(zhù)力提升能夠表征中藥有效性的檢測能力和水平，推廣指紋和特征圖譜、多成分含量測定等整體控制中藥成分的檢測技術(shù)在中藥標準中的應用，進(jìn)一步完善指紋和特征圖譜檢測技術(shù)和評價(jià)方法的研究”。不同中藥材指紋或特征指紋圖譜的要求可有較大差異，制定難度不盡相同。修訂版《規范》強調的是“有”，以實(shí)現從“無(wú)”到“有”，沒(méi)有強制性細化指標要求，同時(shí)加上了“原則上”，因此我司認為企業(yè)具備可實(shí)施性。

(四)關(guān)于管理關(guān)鍵環(huán)節和生產(chǎn)組織方式問(wèn)題

1.關(guān)于全面管理與關(guān)鍵環(huán)節管理問(wèn)題

修訂版《規范》對于能夠細化明確的內容均進(jìn)行詳細的規定，同時(shí)將技術(shù)規程和質(zhì)量標準制定的要求前置，不僅集中界定技術(shù)規程和質(zhì)量標準的制定，并規定了按技術(shù)規程進(jìn)行管理需要注意的環(huán)節。

有意見(jiàn)認為修訂版《規范》過(guò)細，對技術(shù)規程制定要求的條款和對管理要求的條款應合并。

近十多年來(lái)中藥材生產(chǎn)受到企業(yè)的高度重視，生產(chǎn)水平和組織水平很大的提升，原《規范(試行)》的條款過(guò)于宏觀(guān)，對技術(shù)規程制定的條款很少，要求不明確，過(guò)于籠統。因此修訂版《規范》對于能夠明確的要求，盡可能明確，以強化《規范》的可操作性。在此基礎上，修訂版《規范》也突出影響中藥材質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節的管理要求，如產(chǎn)地和地塊選擇，種子種苗或其他繁殖材料選擇，農藥、獸藥使用，采收期確定，產(chǎn)地初加工特別是藥材的干燥、熏蒸、貯藏條件等。目前修訂的方向應是合適的，增加了《規范》的針對性和可操作性。

2.關(guān)于界定中藥材生產(chǎn)基地的組織方式問(wèn)題

修訂版《規范》中規定“企業(yè)應當明確中藥材生產(chǎn)基地的組織方式，如農場(chǎng)、公司+基地+農戶(hù)或者合作社等”。

有人認為不應要求，有的認為應該就是農場(chǎng)的方式。

中藥材的生產(chǎn)組織方式一定程度上決定了企業(yè)能否按照《規范》要求實(shí)施規范化生產(chǎn)，非常重要，應該進(jìn)行要求，但要符合當前的生產(chǎn)實(shí)際。目前中藥材生產(chǎn)集約化雖有了長(cháng)足進(jìn)步，但以公司+基地+農戶(hù)方式建基地居多，農場(chǎng)式基地仍少。因此修訂版《規范》一方面要求企業(yè)明確基地建設方式，同時(shí)為了更清晰，列出了二種代表性的組織方式。

(五)考慮列入附錄的內容

1.關(guān)于質(zhì)量管理體系的問(wèn)題

修訂版《規范》借鑒GMP，在“質(zhì)量管理”新設了一節“質(zhì)量保證和質(zhì)量控制”，列了9條。

有很多意見(jiàn)體現出對GAP中提出的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制條款不理解。

中藥材GAP關(guān)于質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的思路既要借鑒GMP，但又要符合中藥材生產(chǎn)特點(diǎn)，是一項全新的探索。為了更好的構建中藥材質(zhì)量管理體系，也為了更好理解和實(shí)施中藥材的質(zhì)量管理體系，很有必要通過(guò)附錄的方式對《規范》關(guān)于質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的原則性條款進(jìn)行更進(jìn)一步的闡述。

2.關(guān)于動(dòng)物藥材的問(wèn)題

修訂版《規范》的主體內容偏向植物類(lèi)藥材。

有人認為對動(dòng)物類(lèi)藥材的生產(chǎn)規定偏少和籠統。

中藥材種類(lèi)以植物類(lèi)藥材為主，動(dòng)物類(lèi)藥材較少，而動(dòng)物類(lèi)藥材習性和生產(chǎn)與植物類(lèi)藥材差異大，不同動(dòng)物類(lèi)藥材間特性和生產(chǎn)方式差異又很大，因此《規范》仍主要以植物類(lèi)藥材為重點(diǎn)考慮對象，兼顧動(dòng)物類(lèi)藥材。擬通過(guò)附錄方式對動(dòng)物類(lèi)藥材管理規范進(jìn)行補充。

3.關(guān)于野生撫育的問(wèn)題

修訂版《規范》有四條涉及野生撫育。

有意見(jiàn)認為應更詳細些，在生產(chǎn)各環(huán)節均應規定。

采用野生撫育方式生產(chǎn)中藥材，從采收加工往后的環(huán)節與種植、養殖藥材生產(chǎn)管理相同，可遵從《規范》。但初加工之前的環(huán)節與種植、養殖有較大差異，擬通過(guò)附錄方式細化。

4.關(guān)于產(chǎn)地初加工的問(wèn)題

修訂版《規范》對產(chǎn)地初加工的關(guān)鍵環(huán)節進(jìn)行規定。

有人認為應更詳細些，以在傳承基礎上，更好促進(jìn)產(chǎn)地初加工水平快速提升，同時(shí)也更清晰界定與飲片炮制的不同。

中藥材產(chǎn)地初加工是影響中藥材質(zhì)量非常重要的環(huán)節，也是中藥材生產(chǎn)中最落后的環(huán)節之一，且存在產(chǎn)地初加工環(huán)節進(jìn)行飲片炮制的違規行為，同時(shí)又涉及傳承與創(chuàng )新問(wèn)題，確實(shí)有必要詳細界定，擬通過(guò)附錄方式細化。

5.關(guān)于建立追溯體系問(wèn)題

修訂版《規范》規定“企業(yè)應當建立中藥材生產(chǎn)質(zhì)量追溯體系，保證從生產(chǎn)地塊、種子種苗或其他繁殖材料、種植養殖、采收和產(chǎn)地初加工、包裝、儲運到發(fā)運全過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節可追溯;鼓勵企業(yè)運用現代信息技術(shù)建設追溯體系。”

有認為該規定過(guò)于籠統。

修訂版《規范》提出建追溯體系是一項全新的要求，實(shí)現從無(wú)到有的跨越，但還缺少實(shí)踐經(jīng)驗。在《規范》中的規定可籠統些，擬通過(guò)附錄細化要求，推動(dòng)企業(yè)加快實(shí)現中藥材生產(chǎn)全過(guò)程可追溯，其使用的追溯系統可自研或自由選擇。

6.關(guān)于一些特殊中藥材的《規范》問(wèn)題

修訂版《規范》主要針對植物類(lèi)藥材和動(dòng)物類(lèi)藥材的一般性管理，沒(méi)有考慮一些特性非常特殊的藥材管理，如微藻類(lèi)藥材。

有意見(jiàn)認為對這些特殊類(lèi)中藥材生產(chǎn)也應有相應的針對性《規范》進(jìn)行管理。

修訂版《規范》中很難兼顧到一些生長(cháng)習性和生產(chǎn)非常特殊的中藥材，但確實(shí)有必要進(jìn)行規范管理，擬通過(guò)附錄方式進(jìn)行補充，根據生產(chǎn)發(fā)展情況，逐類(lèi)制定附錄。

三、促進(jìn)《規范》實(shí)施的幾點(diǎn)考慮

(一)加快備案工作的準備。在《規范》修訂過(guò)程中，已啟動(dòng)了《中藥材GAP備案管理辦法》的起草工作。目前階段擬先對中藥材生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施單備案，條件成熟后，過(guò)渡到中藥材生產(chǎn)企業(yè)和使用GAP基地藥材的成藥企業(yè)或商業(yè)企業(yè)的雙備案。依托局信息中心構建備案管理信息平臺工作也已啟動(dòng)建設。

(二)加強《規范》配套資料編寫(xiě)、宣貫與培訓。為保證對《規范》的準確理解、統一實(shí)施，與《規范》配套的相應附錄和指南編制工作也已布置和安排。修訂的《規范》正式發(fā)布后，將借助專(zhuān)家學(xué)者、社會(huì )團體等的力量，通過(guò)各種媒體、報告、培訓等方式進(jìn)行宣貫。將于2018年啟動(dòng)《規范》的專(zhuān)題培訓，盡快培養一支優(yōu)秀的GAP檢查員隊伍。

(三)建議制定配套措施促進(jìn)企業(yè)建設中藥材GAP基地?！兑幏丁沸抻嗊^(guò)程中，社會(huì )各方高度關(guān)注并強烈呼吁應有系列配套措施促使中藥材GAP的實(shí)施。建議對中藥注射劑、新注冊中藥新藥及擬注冊的經(jīng)典名方復方制劑中使用的常用大宗藥材，如果來(lái)源于種植、養殖或野生撫育，應建設GAP基地。建議協(xié)調有關(guān)方面，在藥品的招標采購中，對使用來(lái)自GAP基地中藥材的飲片或者中成藥給以相應的優(yōu)惠政策。