近日，那個(gè)鼓吹“酸性體質(zhì)”是萬(wàn)病之源的洋騙子終于栽了。

被判罰1.05億美元不說(shuō)，他創(chuàng )立的“酸堿平衡”理論也被自己當庭揭穿，他行騙的生涯應該是就此結束了。

雖然人體“酸性體質(zhì)”學(xué)說(shuō)是十足的偽科學(xué)，但是很多腫瘤確實(shí)是“酸性體質(zhì)”。這個(gè)早在1924年，德國生理學(xué)家OttoWarburg就發(fā)現了：與正常的細胞相比，即使在有氧的條件下，癌細胞也更傾向于能制造酸性環(huán)境的糖酵解供能。

你說(shuō)癌細胞這是為啥？肯定不是讓洋騙子利用的。

本周二，來(lái)自德國美因茲大學(xué)的TobiasBopp團隊發(fā)現，腫瘤營(yíng)造的酸酸的環(huán)境，對于腫瘤的生長(cháng)是有大用處的。它可以改變巨噬細胞的功能，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，還可以抑制殺傷性T細胞的活性，給癌細胞制造一個(gè)不受免疫系統攻擊的環(huán)境。

更重要的是，研究人員還發(fā)現，只要阻斷腫瘤酸性環(huán)境對巨噬細胞的影響，就可以解除腫瘤微環(huán)境對T細胞的免疫抑制，激活T細胞的抗腫瘤活性。這項重要的科研成果刊登在《自然免疫學(xué)》上[1]。

日本東北大學(xué)的三位科學(xué)家同期配發(fā)的評論表示，“腫瘤的酸性環(huán)境有助于癌細胞逃避免疫細胞的追殺，可能是對腫瘤‘酸性體質(zhì)’的最接近真相的解釋。”[2]

說(shuō)起腫瘤細胞的免疫逃逸功夫，最為大家熟知的還是PD-1/PD-L1通路了。當然，大家也都知道靶向這個(gè)通路的藥，只對一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者為什么無(wú)效？正是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

就在大部分團隊都在尋找新的免疫檢查點(diǎn)的時(shí)候，Bopp團隊盯上了Warburg在1924年提出的那個(gè)發(fā)現，他們注意到，近年來(lái)的研究表明：腫瘤細胞中高水平的糖酵解活動(dòng)與癌癥患者的不良預后相關(guān)[3]。不僅如此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療糖酵解活性高的腫瘤效果也是不好[4-6]。

于是他們就大膽地提出了自己的假設：腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以感知酸化的腫瘤微環(huán)境，導致巨噬細胞極化，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。

我們都知道腫瘤在進(jìn)行糖酵解的過(guò)程中，會(huì )產(chǎn)生大量的氫離子、乳酸和丙酮酸。正是這些物質(zhì)塑造了腫瘤的“酸性體質(zhì)”。剩下的問(wèn)題就是巨噬細胞如何感受腫瘤的酸性環(huán)境，并作出相應的改變，最終促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。

要回答上面的問(wèn)題，就得開(kāi)展細胞實(shí)驗了。

研究人員先挑了兩個(gè)細胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤細胞和糖酵解活性低的腸癌細胞。

之前的研究表明，細胞通過(guò)膜上的GPCRs（Gprotein–coupledreceptor）感受胞外的酸堿變化（pHe），經(jīng)過(guò)一些列的信號傳遞，細胞內的第二信使cAMP（環(huán)磷酸腺苷）的合成就會(huì )發(fā)生變化[7]。這一點(diǎn)兒，研究人員在黑色素瘤和腸癌模型中得到證實(shí)，黑色素瘤中的cAMP水平遠遠高于腸癌。

cAMP水平的升高，直接導致黑色素瘤中編碼ICER的基因表達大幅提升。而且在分析90多名患者的臨床治療結果與ICER表達水平之間的關(guān)系時(shí)，他們發(fā)現ICER的表達水平高與患者的預后差有關(guān)。

不過(guò)遺憾的是，他們一開(kāi)始使用的是TCGA數據庫的數據，這個(gè)數據庫沒(méi)有具體告訴研究人員腫瘤里的ICER究竟來(lái)自腫瘤的哪種細胞。經(jīng)過(guò)一系列的分析驗證，最后研究人員發(fā)現腫瘤中ICER表達水平的變化主要來(lái)自于腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）。

也就是說(shuō)，腫瘤的糖酵解活性高導致腫瘤微環(huán)境酸化，這個(gè)酸酸的環(huán)境被腫瘤相關(guān)巨噬細胞表面的GPCRs感知，這導致cAMP表達水平上升，進(jìn)而讓腫瘤相關(guān)巨噬細胞表達大量的ICER。

ICER究竟有何神通，為何它一變多，巨噬細胞就像變了個(gè)“細胞”似的，幫助癌細胞進(jìn)展？

研究人員仔細分析了ICER影響了巨噬細胞中哪些基因的表達。發(fā)現不少與非炎性巨噬細胞類(lèi)型有關(guān)的基因高表達。

原來(lái)是它！

非炎性巨噬細胞可是個(gè)十足的大魔頭，之前就有研究表明，非炎性巨噬細胞作惡多端。例如，它可以抑制腫瘤環(huán)境中的炎癥，促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)[8-10]；誘導腫瘤中的單核細胞大量表達PD-L1，抑制殺傷性T細胞的活性[11]。

之前的也有研究表明：腫瘤細胞可以通過(guò)將腫瘤內的巨噬細胞極化成非炎癥型，抑制免疫系統對腫瘤的攻擊[12]。而且之前科學(xué)家也已經(jīng)證實(shí)，腫瘤產(chǎn)生的乳酸可以促進(jìn)巨噬細胞極化成非炎性類(lèi)型[13]。

不過(guò)，這背后的機制并不明確；此外，腫瘤細胞產(chǎn)生的其他酸性物質(zhì)是否也有這種作用，也無(wú)人知曉。

因此，酸性環(huán)境誘導ICER升高，導致巨噬細胞極化成非炎性類(lèi)型，讓研究人員看到了一線(xiàn)希望。

在后面的研究中，研究人員再次證實(shí)上述免疫逃逸過(guò)程是有“酸性體質(zhì)”腫瘤特有的，那些沒(méi)有“酸性體質(zhì)”的腫瘤的免疫逃逸機制與此完全不同。

同時(shí)，他們還證明：乳酸不是誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞表達ICER必需的，腫瘤細胞生成的其他酸性物質(zhì)也有此功能。這就證明，腫瘤的這種免疫逃逸機制有一定的普遍性。

此外，他們還觀(guān)察到：在那些巨噬細胞大量表達ICER的腫瘤中，殺傷性T細胞的活性非常低。

如此看來(lái)，腫瘤即使在有氧的條件下也選擇糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科學(xué)家認為免疫逃逸是腫瘤選擇糖酵解背后的真正原因。

讓研究人員感到欣喜的是，當他們用MDL-12抑制cAMP的合成時(shí)，有效地抑制了巨噬細胞的極化，大幅增強免疫系統的抗癌能力。

至于抑制這個(gè)路徑的效果到底有多強？研究人員做了個(gè)小實(shí)驗，當將MDL-12與CTLA-4抗體聯(lián)合使用時(shí)，這個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑竟然沒(méi)能進(jìn)一步增強MDL-12的效果。從這個(gè)側面，可一窺此路徑造成的免疫抑制之強大。

無(wú)論如何，希望TobiasBopp團隊的這一發(fā)現，能幫助科學(xué)家開(kāi)發(fā)出更強大的免疫治療方法。