現在癌癥已經(jīng)不是印象中的必死Flag了，只要發(fā)現得足夠早、接受合理治療，完全康復的機會(huì )是很大的，像肺癌，常規體檢拍CT就能發(fā)現。不過(guò)這僅限于已經(jīng)有一定規模的腫瘤，早期檢測還是有點(diǎn)無(wú)力。

比如，問(wèn)題來(lái)了，抄起這張胸片，你看這個(gè)肺結節，它到底是惡性還是良性呢？

今日《科學(xué)轉化醫學(xué)》雜志上發(fā)表了一項來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究成果[1]，科學(xué)家發(fā)現已被廣泛應用的降糖靶點(diǎn)SGLT2蛋白竟是肺腺癌早期發(fā)展的一大助力，結合新型顯影劑可實(shí)現ⅠA期檢測，已獲批的格列凈類(lèi)藥物更是可以控制早期腫瘤生長(cháng)、延長(cháng)小鼠生存期！

檢測+治療，雙管齊下！

肺癌目前仍舊是全球癌癥第一殺手，如果能夠做好早期檢測，肺癌的殺傷力就會(huì )大減，局限性肺癌患者五年生存率能有55.6%，但若是等到轉移才發(fā)現就只有4.5%了[2,3]。但現在的早檢手段顯然是不足的，根據NIH的數據，只有16%的新診斷肺癌患者是局限性腫瘤，其他或多或少都已擴散到了淋巴結或更遠的轉移灶。

肺癌早檢難在哪里？肺癌中絕大多數是非小細胞肺癌，最常見(jiàn)的兩種亞型是鱗狀細胞癌（SqCC）和肺腺癌（LADC）。前者尚且還好，因為它的發(fā)生位置用支氣管鏡就可以觸及，對癌前病變的研究已經(jīng)很多了[4]；后者就藏得太深，目前已知的癌前病變只有一種，非典型腺瘤性增生（AHH）[5]。

AHH倒是可以用高分辨率CT解決，但是在片子上看起來(lái)就是個(gè)毛玻璃結節（GGN）[6]，這也分不出來(lái)它是個(gè)炎癥還是塊出血??？

醫生很聰明，你癌細胞不是瘋狂長(cháng)大使勁兒吃糖嗎，就盯準了你對葡萄糖高需求這一點(diǎn)[7]，癌細胞上的葡萄糖轉運蛋白（GLUT）也往往過(guò)表達[8]，來(lái)個(gè)PET真不怕你不現原型！

怪事就出在這了，雖然FDGPET是肺癌分期的標準工具，但是它就是對癌前病變結節和早期腫瘤不敏感，科學(xué)家只能想，可能腫瘤還小的時(shí)候吃得少吧[9]。

Nonono，真相沒(méi)這么簡(jiǎn)單。人體中能夠轉運葡萄糖的蛋白不止GLUT這一類(lèi)，還有大家頗為熟悉的鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT），也就是那些叫格列凈的降糖藥們的靶點(diǎn)。本項研究的作者們此前也發(fā)現，在人類(lèi)的前列腺癌、胰腺癌中都有SGLT2表達的情況[10]。

那FDGPET不敏感也就有道理了，畢竟FDG是GLUT的底物，它和SGLT不來(lái)電嘛[11]。所以腫瘤還小的時(shí)候GLUT沒(méi)來(lái)是SGLT在干活？

為了證實(shí)SGLT-2也有摻和，研究者們對58份不同分期的人類(lèi)肺腺癌組織樣本進(jìn)行了免疫組化分析，看看在癌癥不同階段SGLT2和GLUT1都是什么角色。

在分化程度較高的肺腺癌樣本中，SGLT2表達較高，在那些分化程度較低、晚期癌組織中SGLT2水平就比較低了，與之相反，GLUT1反倒是在低分化組織中水平更高；同時(shí)，在不同分期的癌組織中差異也很顯著(zhù)，ⅠA期SGLT2明顯更多、GLUT1更少。

研究者還特別檢查了癌前病變組織，發(fā)現SGLT2只在癌前病變中存在，正常肺泡組織里是不表達的，GLUT1則是兩者均有。

研究者在誘導肺腺癌的小鼠模型中進(jìn)行了連續檢測。誘導第二周，小鼠開(kāi)始出現癌前病變；第五周，出現小腺癌組織；第八周，癌癥進(jìn)入晚期。果然，這個(gè)過(guò)程中SGLT2水平不斷下降，GLUT1則此消彼長(cháng)地升高了。

從這些結果來(lái)看，SGLT2主要在癌前病變、癌癥早期和高度分化的肺腺癌中表達，隨著(zhù)癌癥進(jìn)展，作用就逐漸被GLUT1取代了。

這下好辦了，早期肺腺癌，咱們瞄準SGLT2就行了！好在GLUT1和SGLT2轉運葡萄糖是完全不同的機制，FDG不會(huì )結合SGLT2，另一種新顯影劑Me4FDG則只愛(ài)SGLT2不理GLUT。

而且SGLT2在癌前和早期占主導地位，說(shuō)不準SGLT2抑制劑能起到抗癌作用！

藥物上研究者選擇了已被FDA批準用于治療糖尿病的坎格列凈，在誘導小鼠出現癌前病變后給藥?？哺窳袃裘黠@能夠抑制肺腺癌進(jìn)展，小鼠的生存期也有了一定的延長(cháng)。藥物在移植人類(lèi)腫瘤的小鼠身上效果也不錯，治療組的腫瘤體積比對照組小47%。

不過(guò)坎格列凈功力有限，最終還是沒(méi)能完全控制住局勢，治療組也長(cháng)出了大腫瘤。研究者分析了兩組的腫瘤樣本，發(fā)現治療組中SGLT2染色陽(yáng)性值達到了30%，但是對照組只有17%，這可能是腫瘤的一種代償性高表達，也說(shuō)明SGLT2在癌早期確實(shí)有關(guān)鍵作用。

至于為什么腫瘤會(huì )逐漸轉向GLUT1，研究者也給出了合理的猜測。當腫瘤越長(cháng)越大，環(huán)境中氧需求壓力也會(huì )越來(lái)越大，缺氧誘導因子1α會(huì )上調GLUT1的表達[40]，這時(shí)腫瘤想選SGLT2也有心無(wú)力了。

說(shuō)實(shí)話(huà)奇點(diǎn)糕覺(jué)得SGLT2的治療效果挺一般的，不過(guò)它更大的意義在于能夠實(shí)現對癌前病變的診斷、監視以及對疾病進(jìn)展的預測，研究者也認為，SGLT2抑制劑在預防惡性進(jìn)展上還是有一定潛力的。

研究者提出，這項研究還有一些不足，比如樣本主要來(lái)自手術(shù)切除，一方面量不大，另一方面晚期組織也比早期的少得多，在確認SGLT2水平與分期的關(guān)系上可能不是很足夠。另外，機制上沒(méi)有做條件敲除，沒(méi)法證明SGLT2抑制劑的抗癌作用是否與血糖的下降有關(guān)。

研究者們下一步準備邊完善機制邊開(kāi)展臨床。雖然被譚老師吐槽誰(shuí)閑著(zhù)沒(méi)事做PET這么貴，但是說(shuō)不準過(guò)幾年就變便宜了呀，新技術(shù)，趕緊來(lái)~