戈謝?。℅auchersdisease,GD）是溶酶體貯積病中最常見(jiàn)的一種，為常染色體隱性遺傳，染色體1q21的GBA基因點(diǎn)突變?；虍惓Ｖ?beta;-葡糖苷酶-葡糖腦苷脂酶缺乏，使葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統的單核巨噬細胞內蓄積，形成Gauchercell（戈謝細胞）。

戈謝病在世界各地均有發(fā)病，發(fā)病率約1/10萬(wàn)-40萬(wàn)，但在某些群體中發(fā)病率較高。根據亞洲地區發(fā)病率和臨床醫生估算，預計中國的戈謝病患者數量不超過(guò)1000人，但由于戈謝病非常罕見(jiàn)、癥狀多樣，涉及多個(gè)科室，醫生缺乏認知，已被明確診斷的戈謝病患者人數僅為300人，許多患者經(jīng)歷了脾臟切除還沒(méi)有被正確診斷。

由于β-糖腦苷脂酶缺乏的程度不同，臨床表現有較大差異。1.生長(cháng)發(fā)育落后，甚至倒退。2.肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更明顯，肝功能異常，脾功能亢進(jìn)，可有淋巴結腫大。3.骨和關(guān)節受累，可見(jiàn)病理性骨折。4.門(mén)脈高壓、肺動(dòng)脈高壓。5.肺受累有咳嗽、呼吸困難和發(fā)紺。6.眼部可見(jiàn)眼球運動(dòng)失調、斜視、水平注視困難、球結膜對稱(chēng)性棕黃色楔型斑塊、基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見(jiàn)于鼻側后見(jiàn)于顳側。7.皮膚可見(jiàn)魚(yú)鱗病，暴露部位皮膚可見(jiàn)棕黃色斑。8.中樞神經(jīng)系統受侵犯可有意識障礙、語(yǔ)言障礙、頸強直、角弓反張、四肢強直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作等，腦電圖異常。根據各器官受累的程度，發(fā)病的急緩，以及有無(wú)神經(jīng)系統受累，分為3型。

1.Ⅰ型慢性型又稱(chēng)非神經(jīng)型。最常見(jiàn)，尤其是猶太人種發(fā)病率高，兒童與成人均可發(fā)病，以學(xué)齡前兒童發(fā)病者多，起病緩慢，病程長(cháng)，無(wú)神經(jīng)系統受累癥狀。發(fā)病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者葡糖腦苷脂酶的活力相當于正常人的12%～45%。

2.Ⅱ型急性型又稱(chēng)神經(jīng)型。多在1歲以?xún)劝l(fā)病，最早于生后1～4周出現癥狀，病情隨起病早晚而不同，除Ⅰ型的癥狀、體征外，神經(jīng)系統癥狀明顯，多在2歲以前死亡。此型的葡糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測出。

3.Ⅲ型亞急性型也稱(chēng)神經(jīng)型。起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，除內臟受累外，可有1項輕、中度神經(jīng)系統表現。多數在10歲左右出現，此型智力障礙較輕，智商在70左右。根據患者神經(jīng)系統受累程度，又將其分為：

（1）Ⅲa型：有2項或以上神經(jīng)系統受累表現，輕度內臟受累。

（2）Ⅲb型僅有眼球運動(dòng)失調，伴進(jìn)行性?xún)扰K受累。

（3）Ⅲc型眼球運動(dòng)失調伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內臟受累。

此型患者GBA活力相當于正常人的13%～20%。對于年齡偏小的病人，可能出現神經(jīng)系統癥狀較晚，故應觀(guān)察再定型。

并發(fā)癥

1、主要并發(fā)癥為脾梗死或脾破裂而危及生命。脾臟正常結構遭破壞和纖維化;肝臟有不同程度的纖維化。

2、合并病理性骨折，常見(jiàn)于股骨下端骨折，也可見(jiàn)股骨頸及脊柱骨折。

3、腦內的顱神經(jīng)核、基底節、丘腦、小腦和錐體束等處的神經(jīng)元退行性變等。

檢查

1、血常規可正常，脾功能亢進(jìn)者可見(jiàn)三系減少，或僅血小板減少。

2、骨髓涂片在片尾可找到戈謝細胞，這種細胞體積大、直徑約20～80μm，有豐富胞漿，內充滿(mǎn)交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結構，有一個(gè)或數個(gè)偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈強陽(yáng)性的苷脂包涵體。此外，在肝、脾、淋巴結中也可見(jiàn)到。

3、酶學(xué)檢查GC是一種外周膜蛋白，在人類(lèi)細胞中常與激活蛋白SaposinC聚集在一起。當測酶活性時(shí)，需加去污劑?；悄懰徕c將其溶解。測患者的白細胞或皮膚成纖維細胞中GC活性可對GD做確診。此法也用于產(chǎn)前診斷。通過(guò)測絨毛和羊水細胞中的酶活性，判斷胎兒是否正常?；純焊改笧殡s合子，其酶活性介于正常人與患兒之間。由于雜合子的酶活性與正常低限有重疊，因此不能用于雜合子的檢查。少數GD患者酶活性正常，則應考慮為激活蛋白SaposinC的缺陷。它能增強GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血漿中多種酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶，如氨基己糖苷酶。這些將支持GD的診斷。

當患者外周白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷酯酶活性明顯降低至正常值的30%以下時(shí)，可以確診戈謝病。酶活性檢測包括全血樣本法和干血紙片法。全血樣本法是目前診斷戈謝病最準確、最可靠的辦法，但需要患者去指定的實(shí)驗室采集新鮮的全血樣本進(jìn)行酶學(xué)檢測，鑒于目前能做這個(gè)檢測的醫院數目只有四家（北京協(xié)和醫院，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院，武漢的華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院和廣州市婦女兒童醫療中心），干血紙片法（DBS）只需將患者的足跟血/末梢血，比如手指上的血滴到濾紙片上，通過(guò)郵寄、快遞到指定地點(diǎn)進(jìn)行檢測。

4、皮膚成纖維細胞GC與半乳糖腦苷脂的比值正常值為0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

5、基因診斷優(yōu)于酶學(xué)診斷，它是定性而酶學(xué)診斷是定量，而且標本穩定。通過(guò)突變型的分析可推測疾病的預后，如篩查L(cháng)444P可確診GD，由N370S基因型患者，既是純合子，預后也好，一般無(wú)神經(jīng)系統癥狀?；純夯蛐痛_定后，其母再次妊娠時(shí)可做產(chǎn)前基因診斷，也可于雜合子檢出?；蛟\斷可用兩步PCR法?；蛐团c臨床表型之間沒(méi)有確定的聯(lián)系。

6、其他應做肝功能及凝血項檢查等。

戈謝細胞檢查患兒骨髓、脾、肝或淋巴結穿刺液均可供檢測。

X射線(xiàn)檢查廣泛性骨質(zhì)疏松影響股骨、肱骨、腓骨等。表現為海綿樣多孔透明區改變、蟲(chóng)蝕樣骨質(zhì)破壞、骨干擴寬或在股骨下端可見(jiàn)擴寬的“三角燒瓶樣”畸形；骨皮質(zhì)變薄，并有化骨核愈合較晚等發(fā)育障礙現象。

腦電圖檢查可早發(fā)現神經(jīng)系統浸潤在神經(jīng)系統癥狀出現前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現神經(jīng)系統癥狀前很難與I型鑒別。通過(guò)腦電圖檢查可預言患者將來(lái)是否有可能出現神經(jīng)系統癥狀。

B超檢查可提示肝脾腫大。

【診斷】

臨床有貧血、肝脾大和淋巴結腫大的病兒除做血常規外，均應做骨髓檢查。在骨髓涂片尾部尋找戈謝氏細胞，并做組織化學(xué)染色。同時(shí)應檢測β-葡糖腦苷脂酶活性及雙親的酶活性，有條件者可同時(shí)做基因診斷。由于87%的戈謝病患者脾腫大達正常值的5倍及5倍以上，因此診斷流程從最典型的脾腫大為切入點(diǎn)。

根據國際戈謝病登記協(xié)作組數據，87%的戈謝病患者有脾腫大表現，56%有血小板計數低癥狀。但這兩個(gè)戈謝病最為典型的癥狀，從整個(gè)診斷思路體系來(lái)看的話(huà)，并不具有特異性，能夠導致這兩種癥狀的疾病有很多種，因此很大幾率被誤診。

在確診的戈謝病患者中，僅有12%是通過(guò)戈謝病診斷的金標準「葡萄糖腦苷脂酶活性檢測」來(lái)確診的，78.05%的患者則是通過(guò)骨髓細胞檢查確診。而國外《戈謝病診治指南或專(zhuān)家共識》或研究早已明確指出：骨髓細胞檢測不可靠，其檢測結果僅供參考，不能作為戈謝病的確診依據。

鑒別：

1.尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)見(jiàn)于嬰兒且肝脾也腫大但此病肝大比脾大明顯；中樞神經(jīng)系統癥狀不如戈謝病顯著(zhù)。主要鑒別點(diǎn)為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點(diǎn)骨髓中所見(jiàn)特殊細胞與戈謝病顯著(zhù)不同，且酸性磷酸酶反應為陰性結合其他組織化學(xué)染色可資鑒別。

2.某些代謝性疾病如脂質(zhì)貯積病中的GM1神經(jīng)節苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征)，均有肝大脾大及神經(jīng)系統表現，但GM1神經(jīng)節苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑骨髓中有泡沫細胞，三者均有丑陋面容、舌大心臟肥大，X射線(xiàn)片均有多發(fā)性骨發(fā)育不良改變巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等

3.具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病漢-許-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒別一般不困難漢-許-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥另外尚應與黑熱病及血吸蟲(chóng)病鑒別。

4.具有戈謝細胞的疾病戈謝細胞可見(jiàn)于慢性粒細胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細胞白血病此類(lèi)患者中β-葡糖腦苷脂酶正常但由于白細胞太多如慢性粒細胞白血病中神經(jīng)鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時(shí)，紅細胞的神經(jīng)鞘脂轉換率也增加超越組織巨噬系統的分解代謝能力，而出現葡糖腦苷脂的沉積形成戈謝細胞艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時(shí)也可有戈謝細胞。鑒別有賴(lài)于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。

治療

1.一般療法注意營(yíng)養，預防繼發(fā)感染。

2.對癥治療貧血或出血多者可予成分輸血、巨脾伴脾功能亢進(jìn)，年齡在4-5歲以上，為防止脾破裂、改善出血和感染，對I型和部分Ⅲ型患者建議脾切除術(shù)。骨痛可用腎上腺皮質(zhì)激素。

3.酶療法近年來(lái)采用β-葡糖腦苷脂酶治療本病，取得一定療效。

4、骨髓移植異基因骨髓移植治療能使酶活力上升，肝、脾縮小，戈謝細胞減少，但手術(shù)危險性與療效必須慎重衡量考慮。

5、基因治療已試用β-葡糖腦苷脂酶的正?；虿迦氲阶陨?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.gunswipe.com/xwpd/928595.html" target="_blank">干細胞中并進(jìn)行自身移植，尚需進(jìn)行繼續研究。