流感病毒通過(guò)在上皮細胞、抗原提呈細胞復制，促進(jìn)IFN產(chǎn)生，并刺激產(chǎn)生趨化因子和促炎因子。病毒載量與炎癥反應水平相關(guān)，病毒載量高激活I(lǐng)FN-α/β，促進(jìn)炎性反應，導致免疫損傷。以H1N1和H7N9禽流感病毒感染為例，病理檢查常顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。

2018年，恰逢人類(lèi)夢(mèng)魘的1918年西班牙大流感至此100年。據最新統計，每年全球死于流感人數約65萬(wàn)。1997年的H5N1禽流感，病死率高達60%，而2013年H7N9禽流感，病死率也高達40%。面對如此高的病死率，下一次可能出現的流感大流行，我們將如何應對？

1什么樣的人容易發(fā)生重癥流感？

根據國家衛健委發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2018年修訂版）》，以下幾種人群容易發(fā)生重癥流感：

首先，年齡＜5歲的兒童和≥65歲的老人易發(fā)生重癥流感。其中，年齡＜2歲的嬰幼兒更容易發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。

其次，伴有以下疾病或狀況的人群更容易發(fā)生重癥流感：慢性呼吸系統疾病、心血管系統疾病(高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統疾病、神經(jīng)系統及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內分泌系統疾病、免疫功能抑制(包括應用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下)等。

另外，肥胖者[體重指數(BMI)＞30kg/m2]、妊娠及圍產(chǎn)期婦女也容易出現重癥流感。

2重癥流感和危重癥流感診斷要點(diǎn)

當出現以下情況之一，便可以診斷為重癥流感：

1.持續高熱＞3天，伴有劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；

2.呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；

3.神志改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動(dòng)、驚厥等；

4.嚴重嘔吐、腹瀉，出現脫水表現；

5.合并肺炎；

6.原有基礎疾病明顯加重。

當出現以下情況之一，便可以診斷為危重癥流感：

1.呼吸衰竭；

2.急性壞死性腦??；

3.膿毒性休克；

4.多臟器功能不全；

5.出現其他需進(jìn)行監護治療的嚴重臨床情況。

3流感是致死性疾病

流感不是普通疾病，而是致死性疾病。目前，我國流行的流感主要有H7N9、H5N1、H1N1和H3N2等流感亞型。流感的病死率因亞型不同維持在13.8%~52.7%。流感的病死率與氧合指數直接相關(guān)。在H1N1的研究報告中，按照氧合指數分類(lèi)，重度ARDS患者病死率達到48.4%；即使是PaO2/FiO2≥300mmHg的病人，仍有3.5%的病死率。

重癥流感疾病進(jìn)展迅速，常伴有呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等多器官損傷?；颊邚脑缙诹鞲邪Y狀，到并發(fā)ARDS，急性腎損傷、淋巴細胞減少等情況僅需一周左右。而淋巴細胞減少，是患者繼發(fā)院內感染的重要危險因素。根據相關(guān)研究，伴有淋巴細胞減少的患者入院30天內繼發(fā)感染的發(fā)生率明顯高于不伴淋巴細胞減少的患者。隨著(zhù)淋巴數的減少，發(fā)生院內感染的機會(huì )也明顯增加。

減少程度

影響患者病情的另一個(gè)因素是治療時(shí)間較晚。從我國H7N9數據庫來(lái)看，患者從發(fā)病到開(kāi)始抗病毒的平均治療時(shí)間為7.48天，而發(fā)病5天內開(kāi)始使用神經(jīng)氨酸酶抑制類(lèi)藥物（NAIs）治療的人，僅有12.5%。由此可見(jiàn)，絕大多數患者均錯過(guò)抗病毒治療的最佳時(shí)間窗。

患者出現危重癥之后，高齡、酸中毒、重度ARDS、急性腎損傷、呼吸相關(guān)性肺炎、大劑量激素的使用等原因，常常成為影響患者預后的危險因素。

4重癥、危重癥流感患者的救治要點(diǎn)有哪些？

應當成立多學(xué)科救治小組，集中力量進(jìn)行救治。救治要點(diǎn)包括以下幾個(gè)方面：

1早期診斷，盡早給予抗流感病毒藥物治療

流感PCR快速檢測應當是重要手段，建議綜合醫院應當具備檢測能力，將診斷關(guān)口前移。由于目前大部分醫院沒(méi)有PCR實(shí)驗室，不具有開(kāi)展流感確診和分型的能力，而且檢驗科由于生物安全、人力成本等因素也不愿意開(kāi)展流感檢測，使送檢標本到當地CDC檢測需要3天時(shí)間，這就導致了流感患者的確診時(shí)間較晚，也因此導致患者病情急劇加重。

在治療方面，我國已經(jīng)上市的抗流感藥物主要有神經(jīng)氨酸酶抑制類(lèi)藥物和金剛烷胺類(lèi)藥物。常用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類(lèi)藥物使用方法見(jiàn)下表，而金剛烷胺類(lèi)藥物耐藥率高，不建議使用。

根據相關(guān)研究，雙倍劑量和兩種NAIs聯(lián)合并不能減少排毒時(shí)間，但是NAIs使用越早，病毒排毒時(shí)間越短。近些年，也有新型抗流感病毒藥物上市：2014年，法匹拉韋在日本上市（有限適應癥）；2018年巴洛沙韋相繼在日本和美國上市（輕癥流感）。最新研究顯示，與安慰劑相比，巴洛沙韋可以明顯縮短流感癥狀時(shí)間，而我國在關(guān)于法匹拉韋的相關(guān)研究中也看到了其顯著(zhù)的臨床效果。

2氧療、呼吸支持和輔助治療

應根據患者的低氧程度，選擇不同的呼吸支持方式：

輕癥患者可以采用鼻導管或面罩吸氧的方式進(jìn)行氧療。當患者出現中低度的血氧癥時(shí)，可予以經(jīng)鼻高流量吸氧（HFNC）或無(wú)創(chuàng )機械通氣（NPPV）進(jìn)行呼吸支持。對于呼吸衰竭等重癥患者應進(jìn)行嚴格保護性的機械通氣。而對于極重度患者，在嚴格把握適應癥的條件下可采取體外肺膜氧合（ECMO）治療。

HFNC可以幫助增加患者的舒適性和耐受性，幫助增加分泌物的引流和排除，同時(shí)也可以保證穩定吸入氣體的濃度，產(chǎn)生PEEP效應，以及改善呼吸形式，在一定程度上可以替代NPPV。在使用NPPV治療危重癥流感患者時(shí)，需要注意一旦出現NPPV無(wú)效應需盡早行有創(chuàng )通氣?；颊哌M(jìn)行有創(chuàng )機械通氣時(shí)應當注意肺保護性通氣策略，以降低呼吸機相關(guān)肺損傷。

當患者出現難治性低氧血癥時(shí)，應當予以重視。往往有30~50%的患者在轉入ICU的72小時(shí)內需要應用補救措施，其主要包括肺泡復張手法（RM）、俯臥位通氣、高頻振蕩通氣、NO吸入治療及ECMO。

3合理使用抗生素和激素

目前我國的情況是重癥流感激素和廣譜抗菌藥物使用比例較高。根據H7N9數據庫的情況我們可以看到：96.4%的患者使用了抗生素治療，34.4%的患者使用了抗菌譜最廣的碳青霉烯類(lèi)藥物治療，76%的患者使用了糖皮質(zhì)激素治療。

當流感病人不能排除細菌感染的情況下可以使用抗生素，但是沒(méi)必要在一開(kāi)始就使用最廣譜的抗生素藥物，這樣會(huì )導致患者面臨繼發(fā)的、耐藥的二重細菌感染和真菌感染的風(fēng)險。而糖皮質(zhì)激素的廣泛使用也是治療的誤區，不應該對于重癥和危重癥流感病人使用大劑量激素。一項關(guān)于H7N9的COX回歸分析顯示，大劑量激素會(huì )增加H7N9禽流感患者30/60天病死率。而另一項研究則顯示，H7N9的排毒時(shí)間延長(cháng)與激素使用和抗病毒延遲相關(guān)。

4隔離和院感防控

對于危重癥病人的隔離治療及控制院內感染至關(guān)重要。危重癥的患者，本身的防御能力下降，同時(shí)可能產(chǎn)生細胞免疫的嚴重缺陷。所以對于此類(lèi)患者，應當作為嚴重的免疫缺陷病人進(jìn)行對待。隔離治療可以防止病毒擴散，也可以保護病人免受院內感染。在H7N9繼發(fā)醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）病原譜分布研究中，G-桿菌感染占主要情況，且存在曲霉感染。

除上述治療外，也有一些其他的治療方式可以考慮。相關(guān)研究顯示，通過(guò)輸注恢復期血漿后，炎性因子顯著(zhù)下降。在美國的一項更大樣本的研究中，含有流感抗體的免疫球蛋白治療重癥流感效果良好。