氯喹/羥氯喹在風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病中應用廣泛，但其所致視網(wǎng)膜毒性病變不可逆，嚴重時(shí)在停藥后仍繼續進(jìn)展，因此早期診斷非常重要。
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變典型的眼底表現為牛眼樣黃斑病變，需要與視錐細胞營(yíng)養不良、Stargardt病等鑒別，頻域光學(xué)相關(guān)斷層掃描（SD-OCT）、自動(dòng)視野、多焦視網(wǎng)膜電圖（mf-ERG），眼底自發(fā)熒光（FAF）檢查均可顯示旁中心凹結構、功能破壞，中心凹回避。
亞洲人群視網(wǎng)膜損傷可能靠近上下血管弓位置。發(fā)病主要危險因素為服用羥氯喹劑量高于5.0mg/kg（實(shí)際體重），氯喹高于2.3mg/kg（實(shí)際體重），有腎臟疾病，原有視網(wǎng)膜病變及同時(shí)服用他莫昔芬等。
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變尚沒(méi)有有效的治療方法，唯一的干預手段是停藥。
服藥1年內進(jìn)行眼部基線(xiàn)情況檢查，服藥5年后每年隨訪(fǎng)1次，有發(fā)病危險因素者應提早開(kāi)始隨訪(fǎng)。
隨訪(fǎng)推薦OCT聯(lián)合30-2視野檢查，mf-ERG及FAF可作為輔助檢查。
【關(guān)鍵詞】氯喹/羥氯喹；牛眼樣黃斑病變；頻域光學(xué)相關(guān)斷層掃描；自動(dòng)視野檢查；多焦視網(wǎng)膜電圖；眼底自發(fā)熒光
1.病例介紹
患者女，40歲，主訴“雙眼視物模糊數月”就診。既往確診系統性
紅斑狼瘡（SLE）5年?；颊哂?年半前開(kāi)始服用氯喹直至就診前2個(gè)月，劑量為250mg/d，累計劑量320g；就診前2個(gè)月開(kāi)始至就診期間服用羥氯喹，劑量為200mg/d。同時(shí)，于3年半前開(kāi)始服用潑尼松1.5片/d，4個(gè)月后改為1片/d服用至就診。
眼部檢查：雙眼矯正視力均為0.8，角膜透明，晶狀體清，雙眼眼底檢查可見(jiàn)對稱(chēng)黃斑區牛眼樣（見(jiàn)圖1A）。近紅外照片顯示萎縮病灶范圍更大（見(jiàn)圖1C）。頻域光學(xué)相干斷層掃描（SD-OCT）檢查可見(jiàn)雙眼旁中心凹橢圓體帶、外界膜及外核層均中斷，中心凹處結構仍完整（見(jiàn)圖1C）。眼底自發(fā)熒光（FAF）檢查可見(jiàn)雙眼旁中心凹處高熒光環(huán)（見(jiàn)圖1B），提示視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）功能失代償，脂褐素沉積。30-2Humphrey視野檢查可見(jiàn)患者雙眼中心凹處視野缺損，10-2Humphrey視野檢查可見(jiàn)旁中心凹環(huán)形視野缺損（見(jiàn)圖2）。多焦視網(wǎng)膜電圖（mf-ERG）檢查示雙眼黃斑區及乳斑束區振幅降低，伴潛伏期延遲，提示黃斑區及乳斑束區視網(wǎng)膜外層功能降低（見(jiàn)圖3）。ERG檢查示明視負波反應（PhNR）降低，其余反應基本正常。青光眼OCT示雙眼神經(jīng)纖維層（RNFL）正常，黃斑旁區節細胞復合體（GCC）變?。ㄒ?jiàn)圖4）。診斷為氯喹性視網(wǎng)膜病變。
轉歸：患者停用羥氯喹，因SLE癥狀有反復，于就診2個(gè)月后將潑尼松劑量改為2片/d，SLE控制良好。半年后隨訪(fǎng)，OCT及視野檢查顯示眼部癥狀穩定。
2.討論
2.1病例分析
本例患者既往無(wú)視網(wǎng)膜疾病病史，有明確氯喹用藥史，劑量為250mg/d，遠高于3.2mg/kg（實(shí)際體重）的危險劑量。服用時(shí)間共計3.5年，出現雙眼視物模糊。視網(wǎng)膜出現典型牛眼樣改變，輔助檢查顯示旁中心凹位置功能損傷，神經(jīng)節復合體、外核層、橢圓體帶結構異常。停藥后，眼部情況基本保持穩定?？稍\斷為氯喹性視網(wǎng)膜病變。
2.2概述
氯喹/羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，主要用于
類(lèi)風(fēng)濕性
關(guān)節炎、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征以及其他一些風(fēng)濕免疫科疾病的治療，現還被應用于
糖尿病，心臟疾病以及輔助腫瘤治療[1]。在SLE的治療過(guò)程中，氯喹能減少疾病活動(dòng)，降低妊娠期間的疾病活動(dòng)度，降低病死率，減少狼瘡引起的血栓形成，維持疾病處于緩解狀態(tài)[2,3]。因此現在認為，不管患者的情況是否嚴重，大部分患者在整個(gè)疾病病程中最好都能使用氯喹或羥氯喹[2,4]。但氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變造成的
視力下降不可逆，且目前尚無(wú)有效的治療方法。因此，了解其診斷及隨訪(fǎng)原則，及早發(fā)現需要干預的眼部病變，同時(shí)減少不必要的停藥，具有重要意義。
2.3病理機制
目前，氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制尚未明了。普遍接受的觀(guān)點(diǎn)是作為一種弱有機堿，氯喹/羥氯喹均可增加線(xiàn)粒體pH值，在RPE細胞中，這種效應可以減弱RPE細胞對光感受器外節的代謝能力，最終導致脂褐質(zhì)的累積[5]。藥物與RPE黑色素結合，產(chǎn)生累積效應，對視網(wǎng)膜細胞造成長(cháng)期的毒性作用。但藥物與黑色素結合也是藥物的清除方式之一[1]，且黃斑牛眼樣外觀(guān)和RPE層改變無(wú)解剖上的關(guān)系，現多認為病變先發(fā)生于神經(jīng)上皮層（神經(jīng)節細胞[6]，光感受器層），繼而影響RPE細胞[7,8]。具體發(fā)病機制仍需進(jìn)一步研究。
黃斑回避機制可能與黃斑區葉黃素的保護作用有關(guān)[9]。
2.4危險因素
服用單日劑量及服藥時(shí)間是最主要的危險因素。根據現有研究數據，羥氯喹服用劑量低于5.0mg/kg（實(shí)際體重），氯喹服用劑量低于2.3mg/kg（實(shí)際體重）為相對安全劑量，服藥5年內出現視網(wǎng)膜病變的幾率低于1%，10年內低于2%，但若服用時(shí)間超過(guò)20年，風(fēng)險可超過(guò)20%[10]。若患者服用劑量超過(guò)這一界限，出現視網(wǎng)膜毒性病變的概率會(huì )顯著(zhù)增加[11]。既往觀(guān)點(diǎn)認為累積劑量是一項單獨危險因素[12]，現認為服用單日劑量及服藥時(shí)間任意一項超過(guò)界限即為危險因素[1]。既往研究顯示羥氯喹毒性作用弱于氯喹[13]，而最新觀(guān)點(diǎn)認為氯喹與羥氯喹的毒性作用相當，而目前所服用的氯喹藥片劑量通常為250mg/片，羥氯喹為200mg/片，大多數處方為1片/d，因此服用氯喹的患者更易出現藥物劑量過(guò)量的現象，因而更易出現視網(wǎng)膜病變[1]。本例患者體重約50kg，服用氯喹250mg/d，遠超過(guò)推薦劑量。
此外，由于藥物主要通過(guò)腎臟排泄，并發(fā)腎臟疾病可增加視網(wǎng)膜病變風(fēng)險[10,14]。用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌的他莫昔芬本身即可造成眼部毒性癥狀，如視網(wǎng)膜水腫，出血，黃斑周?chē)Y晶樣黃色點(diǎn)狀物質(zhì)沉積等[15]，同時(shí)使用他莫昔芬及氯喹，可使氯喹性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險增加5倍[10]。既往已存在視網(wǎng)膜及黃斑疾病不僅可能加速氯喹性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，還會(huì )影響對是否出現視網(wǎng)膜毒性作用的判斷[1]。而stargardt黃斑病變的致病基因ABCA4是否為危險因素尚有爭議。有報告稱(chēng)4例ABCA4基因突變的患者在服藥1年后即出現氯喹性視網(wǎng)膜病變[16]。但相同位點(diǎn)突變而未服用氯喹/羥氯喹的患者也可出現典型的牛眼樣改變及OCT所見(jiàn)“飛碟征”[17]。還有研究顯示非病理性的ABCA4基因多態(tài)性可能甚至具有保護作用[18]。
2.5臨床表現及體征
患者早期中心視力不受影響，部分較敏感的患者可在閱讀時(shí)發(fā)現旁中心暗點(diǎn)。若疾病進(jìn)展則病變范圍增大，中心凹累及，導致閃光感、視物變形、視力下降，夜盲，色覺(jué)減弱等表現[12]。
眼部體征：角膜可因藥物在上皮層和基質(zhì)層沉積引起可逆性的渦狀角膜病變，不管用藥時(shí)間長(cháng)短，停藥后可完全消失而不遺留其他損傷。很少影響視力。與視網(wǎng)膜毒性作用無(wú)聯(lián)系，只提示藥物在眼部累積[19,20]。此外還有囊下白內障、視神經(jīng)萎縮[21]，眼調節功能及眼外肌麻痹等[22,23]。
眼底照片：視網(wǎng)膜毒性作用因視網(wǎng)膜旁中心凹脫色素而中心凹回避表現為典型的雙眼對稱(chēng)性牛眼樣黃斑病變[21]。出現該表現提示病變已經(jīng)進(jìn)入晚期。
OCT：最初表現為旁中心凹橢圓體帶中斷，隨后出現旁中心凹外界膜中斷、外核層變薄，其上覆蓋的內層視網(wǎng)膜下移，但中心凹結構仍保留，形似飛碟，稱(chēng)為“飛碟征”[24,25]。晚期病變范圍增大，RPE萎縮[22]。OCT檢查不如視野及mf-ERG檢查敏感，但具有高度特異性。本例患者輔助檢查可見(jiàn)視野及mf-ERG的病變范圍均明顯大于OCT上的結構改變。
眼底近紅外照片：有時(shí)可比FAF更早出現牛眼樣改變，同樣有助于診斷，但隨著(zhù)疾病進(jìn)展，這樣的牛眼樣外觀(guān)會(huì )逐漸消失[26]。本例患者近紅外照片牛眼樣外觀(guān)不明顯，而見(jiàn)一相對均勻的盤(pán)狀萎縮灶。
FAF：自發(fā)性熒光主要反應光感受器層及RPE層功能。氯喹性視網(wǎng)膜病變中早期可見(jiàn)旁中心凹高熒光環(huán)，與OCT顯示的外節破壞區域相對應，是RPE功能失代償表現。隨疾病進(jìn)展，逐漸轉變?yōu)榘唏g狀熒光，最終因RPE萎縮轉變?yōu)榈蜔晒鈪^域[27]。FAF檢查有助于對病變范圍判斷[27]。本例患者FAF檢查可見(jiàn)中心凹旁環(huán)狀高熒光，高熒光區域多為正常與異常交界處。
自動(dòng)視野檢查：典型視野檢查表現為10-2模式下出現旁中心凹環(huán)狀視野缺損。有研究顯示，亞洲人群早期病變靠近周邊區域，接近上下血管弓[28,29]，建議使用30-2模式，白色刺激進(jìn)行檢查[1,30]。由于30-2視野檢查在中心凹處只有4個(gè)檢查點(diǎn)，任意點(diǎn)出現異常都是有意義的，或進(jìn)一步用10-2模式進(jìn)行驗證[1]。此外65歲以上患者視野檢查結果多不可靠，可由FAF或mf-ERG替代[31]。本例患者病變出現在旁中心凹處，30-2模式可見(jiàn)中央4個(gè)點(diǎn)都提示異常，但黃斑以外區域未見(jiàn)異常視野改變。
Mf-ERG：Mf-ERG檢查發(fā)現雙極細胞層、光感受器層等內層網(wǎng)膜細胞的電生理功能的改變[32]。異常表現為旁中心凹處振幅降低，潛伏期延長(cháng)，R1/R2環(huán)比增大[33,34]。Mf-ERG檢查的敏感性?xún)?yōu)于視野檢查，但特異性不高[35,36]。將視野檢查作為參照發(fā)現，mf-ERG檢查假陽(yáng)性患者服用羥氯喹的總劑量顯著(zhù)高于真陰性者，提示mf-ERG確實(shí)能比其他檢查更早發(fā)現異常[35]。但這部分患者是否需要停藥仍需要進(jìn)一步研究。
2.6鑒別診斷
2.7隨訪(fǎng)及處理
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變尚沒(méi)有有效的治療方法，唯一的干預手段是停藥。在功能丟失極早期，OCT檢查中外界膜未缺失，停藥也許可以逆轉毒性作用或使疾病停止進(jìn)展[7,39]。若眼底出現典型“牛眼樣”黃斑病變或OCT、FAF證實(shí)已出現嚴重的視網(wǎng)膜結構改變，則在停藥多年后病變還能繼續進(jìn)展。因此，對疾病的早期診斷很有必要。
在用藥1年內要對患者進(jìn)行全面的眼部檢查作為基線(xiàn)檢查?；€(xiàn)檢查能發(fā)現已存在的視網(wǎng)膜黃斑病變，有助于調整用藥劑量，也可作為日后隨訪(fǎng)的對比。若不合并危險因素，則患者可在用藥5年后，每年隨訪(fǎng)。期間出現眼部癥狀，如出現視力下降、發(fā)現旁中心暗點(diǎn)等，或新發(fā)腎臟疾病、體重大幅度變化等，應提早進(jìn)行隨訪(fǎng)[1]。
2016年美國眼科學(xué)會(huì )（AAO）對氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜疾病治療指南中建議將自動(dòng)視野及SD-OCT檢查作為主要的隨訪(fǎng)檢查，能兼顧主、客觀(guān)及功能、結構改變的監測[1]，能及時(shí)發(fā)現早期病變。mf-ERG及FAF也是有效的輔助檢查手段。OCT檢查具有特異性，但敏感度不如視野及mf-ERG檢查[40]。視野檢查結果可靠性依賴(lài)于患者的主觀(guān)表現，有時(shí)需要重復檢查或由客觀(guān)檢查如FAF、mf-ERG進(jìn)行證實(shí)。
眼部檢查發(fā)現視網(wǎng)膜毒性病變后，眼科醫師應與風(fēng)濕免疫科醫師協(xié)商，權衡利弊，盡早停藥。如果藥物治療對疾病非常關(guān)鍵，則每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次以評估疾病進(jìn)展，同時(shí)讓患者知曉可能存在視力喪失的風(fēng)險[9]。配戴墨鏡、服用葉黃素（10~20mg）/d、玉米黃質(zhì)（1~4mg）及食用多葉綠色蔬菜等保護黃斑的方法可能會(huì )有幫助[9]，但還沒(méi)有足夠的證據支持。
3.小結
隨著(zhù)羥氯喹代替氯喹在我國的普及使用，視網(wǎng)膜毒性作用的發(fā)生率會(huì )逐步降低，但視網(wǎng)膜病變的發(fā)生不可預測，不僅是長(cháng)期服藥的患者，某些服藥劑量相對較低的患者也可發(fā)生[9]，因此仍需高度警惕。對于合并氯喹性視網(wǎng)膜病變的患者，最重要的內容是早期診斷及處理。推薦使用視野檢查聯(lián)合OCT檢查進(jìn)行隨訪(fǎng)，根據患者的眼部、全身狀況以及是否有危險因素等制定個(gè)性化隨訪(fǎng)方案，每次隨訪(fǎng)都應對危險因素情況進(jìn)行重新評估。對可疑檢查結果應重復監測或通過(guò)其他檢查進(jìn)行確認。此外，要加強對患者的宣教，患者依從性低，沒(méi)有進(jìn)行常規隨訪(fǎng)是導致視力不佳的重要原因[41]。
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