氯喹（CQ）及其類(lèi)似物羥氯喹（HCQ）所致的視網(wǎng)膜毒性已被公認，且二者也越來(lái)越廣泛的應用于臨床治療中，包括免疫性疾病、皮膚病、糖尿病、心臟病及癌癥輔助治療等。因此，對于眼科醫師及其他科醫師，了解和掌握氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率、危險因素等是十分重要的。
近期，美國眼科學(xué)會(huì )（AAO）對2011年視網(wǎng)膜病變篩查推薦進(jìn)行了修訂，發(fā)布了“2016年氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查推薦”，主要內容涉及發(fā)病率、危險因素、推薦劑量、推薦篩查實(shí)驗、管理等。相關(guān)內容于2016年6月發(fā)表在Ophthalmology雜志上。
氯喹/羥氯喹毒性
氯喹/羥氯喹毒性的具體產(chǎn)生機制目前并不十分清楚。較高的實(shí)驗劑量對視網(wǎng)膜細胞的代謝產(chǎn)生了急性作用，但這種短期代謝效應與慢性毒性作用的關(guān)聯(lián)仍不明確。臨床實(shí)踐發(fā)現，藥物所致主要損傷為光感受器、視網(wǎng)膜外核層退化，其次為視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）斷裂。隨著(zhù)氯喹/羥氯喹毒性的進(jìn)展，視網(wǎng)膜及RPE解剖學(xué)特征是否與旁中心凹損傷或黃斑外（extramacular）損傷模式相關(guān)，這一點(diǎn)并不清楚。
氯喹/羥氯喹毒性臨床特征為典型的雙側牛眼樣黃斑病變（bull’s-eyemaculopathy）。由于推薦的篩查實(shí)驗如影像學(xué)檢查或眼底檢查在RPE明顯損傷之前就可檢測羥氯喹毒性，因此眼科醫師很難在臨床上看到這一經(jīng)典表現。盡管大多數歐洲地區的患者表現為旁中心凹處光感受器損傷，但大多數亞洲地區的患者損傷則分布于黃斑外。
無(wú)論上述哪種損傷模式，患者
視力（visualacuity）通常不受影響，僅有少部分進(jìn)展為羥氯喹毒性的患者在閱讀時(shí)發(fā)現有黑點(diǎn)。若藥物持續暴露，RPE會(huì )被逐漸累及，黃斑病變可侵及中心凹，最終導致患者視力喪失。即使停藥后，氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變也可持續進(jìn)展，表現為細胞功能逐步失代償，這可能與藥物蓄積有關(guān)，而將藥物從體內清除則需花費數月。
藥物毒性風(fēng)險
早期關(guān)于氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)病率的研究納入長(cháng)期接受治療的患者數量較少，且僅識別嚴重毒性特征（牛眼樣改變）。目前，既往這些報告已經(jīng)被一項大型高質(zhì)量研究所代替。該項研究納入了接受羥氯喹治療超過(guò)5年的2361例患者，通過(guò)10-2視野檢測、頻域光學(xué)相干斷層掃描（SD-OCT）等進(jìn)行評估，可早期發(fā)現毒性改變。該項研究結果顯示，納入人群的羥氯喹毒性總體發(fā)病率為7.5%，且與藥物每日劑量、用藥持續時(shí)間顯著(zhù)相關(guān)。藥物每日劑量為發(fā)病風(fēng)險最重要的決定因素，且該發(fā)病風(fēng)險與患者實(shí)際體重密切相關(guān)。按照既往的推薦建議，極瘦的患者按照理想體重給藥時(shí)，發(fā)病風(fēng)險顯著(zhù)增加。該項研究中的患者大多數按照及先前的標準給予常規劑量的羥氯喹，由于患者依從性和體型的不同，平均用藥量約為5.0mg/kg（實(shí)際體重）。因此，5.0mg/kg（實(shí)際體重）的羥氯喹與目前臨床實(shí)踐一致，大多數患者可獲得滿(mǎn)意治療效果。
該項研究中患者人口統計學(xué)特征顯示，與接受較高劑量藥物的患者相比，接受4.0~5.0mg/kg（實(shí)際體重）羥氯喹治療的患者藥物毒性累積危險度顯著(zhù)降低。Kaplan-Meier曲線(xiàn)表明，接受≤5.0mg/kg藥物治療的患者藥物毒性累積危險度在前5年內小于1%，在治療10年時(shí)危險度小于2%，但是，接受治療20年后，該風(fēng)險急劇增加至20%。每日劑量越高，發(fā)病風(fēng)險越高。盡管較低劑量治療時(shí)風(fēng)險較低，但長(cháng)期給藥時(shí)真正的安全劑量仍不清楚。
平滑的反應曲線(xiàn)顯示，對于沒(méi)有毒性體征的患者，當接受劑量≤5.0mg/kg藥物治療的情況下，前10年每年增加的風(fēng)險小于1%，而20年后僅增加至4%。因此，推薦劑量與每年接受篩查的患者相對可接受的毒性風(fēng)險相關(guān)。
劑量推薦
基于上述對于風(fēng)險相關(guān)數據的分析，推薦：對于所有患者，羥氯喹每日劑量應<5.0mg/kg（實(shí)際體重）。當然會(huì )有一些少見(jiàn)的情況，例如需要治療危及患者生命的疾病時(shí)，適當增加藥物劑量，或者由于患者合并一些重大危險因素時(shí)，應適當減小劑量。對于大多數患者，遵循上述推薦可最大程度的降低視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險，確?；颊吣褪荛L(cháng)時(shí)間的羥氯喹治療。
既往推薦使用理想體重來(lái)計算藥物劑量，這是基于這些藥物不會(huì )在脂肪中滯留的觀(guān)點(diǎn)。但是，最新的實(shí)驗室研究表明，其主要在黑色素組織（melanotictissue）、肝臟、腎臟中儲存，但其在肌肉、脂肪和其他器官中濃度較低。對于較瘦的患者，基于理想體重計算可導致藥物過(guò)量，而基于實(shí)際體重計算則將患者體型也考慮在內。
目前并沒(méi)有氯喹使用與毒性相關(guān)的可比較的人口統計數據。據推測，氯喹與羥氯喹藥物作用機制相似，且早先的文獻記載稱(chēng)，3.0mg氯喹與6.5mg羥氯喹抗瘧疾毒性（antimalarialtoxicity）相當。那么，基于此，可估計2.3mg/kg氯喹與5.0mg/kg羥氯喹等效。多數報告稱(chēng)在某種程度上，氯喹毒性要大于羥氯喹。其實(shí)，在臨床使用中氯喹表現出來(lái)的較高的毒性或許是一種假象。由于可買(mǎi)到的氯喹片劑為250mg，那么，任何接受1片氯喹治療的患者所達到的藥物劑量都高于2.3mg/kg（等效于5.0mg/kg羥氯喹）。
由于可買(mǎi)到的羥氯喹片劑為200mg，而氯喹片劑為250mg，當需要處方開(kāi)具中間劑量時(shí)，這似乎是一個(gè)不小的挑戰。但是，藥物在血液中的濃度僅在數周內保持穩定，因此，隨著(zhù)時(shí)間的推移，不同的劑量會(huì )逐漸達到一個(gè)平均值。通過(guò)將片劑分開(kāi)或在一周的某幾天減掉一片藥物的方法可達到中間劑量要求。理論上來(lái)講，血藥濃度似乎有助于定藥量配或評估藥物清除率，但是既往研究發(fā)現，血液中羥氯喹濃度并不是評估治療效應和藥物毒性的可靠指標。羥氯喹通過(guò)細胞色素P450代謝，代謝途徑可受其他不同藥物的影響。
氯喹/羥氯喹毒性相關(guān)的危險因素
主要因素
氯喹/羥氯喹毒性相關(guān)的重要危險因素見(jiàn)表1。
·每日劑量與使用時(shí)間：導致羥氯喹毒性最重要的決定因素為藥物過(guò)量（按體重計算）。劑量>5.0mg/kg可同時(shí)顯著(zhù)增加患者人群發(fā)病風(fēng)險和每年增加的風(fēng)險，藥物過(guò)量是極其危險的因素。兩項最新報告顯示，接受800~1000mg/d（高達20mg/kg）羥氯喹治療非
類(lèi)風(fēng)濕疾?。╪onrheumatoiddiseases）的患者，1至2年內視網(wǎng)膜病變及出現損傷體征的發(fā)病率為25%~40%。
藥物使用時(shí)間也是一項重要決定因素，即使患者接受推薦劑量治療，但使用10年后視網(wǎng)膜病變發(fā)病率仍顯著(zhù)增加?；颊甙l(fā)病風(fēng)險可通過(guò)每日劑量與藥物使用持續時(shí)間共同評估。
·腎臟疾?。捍蟛糠值穆揉土u氯喹通過(guò)腎臟代謝，若患者合并腎臟疾病，會(huì )顯著(zhù)增加藥物在循環(huán)中的濃度以及藥物毒性發(fā)生風(fēng)險。合并系統性
紅斑狼瘡及其他疾病的患者同時(shí)患有腎臟疾病的情況并不少見(jiàn)，因此治療前仔細詢(xún)問(wèn)患者病史十分重要。合并腎臟疾病的患者血藥濃度較高且難以預測，因此藥物劑量和篩查頻率均需調整。
·他莫昔芬：最新一項研究偶然發(fā)現，當長(cháng)期使用羥氯喹聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌時(shí)，會(huì )將藥物毒性提升近5倍。雖然他莫昔芬本身就有視網(wǎng)膜毒性，二者也有不利于代謝的協(xié)同作用，但具體原因仍有待探討。目前已證實(shí)新型的雌激素類(lèi)似物如阿那曲唑與羥氯喹毒性不相關(guān)，但研究納入的人數有限，因此，使用他莫昔芬時(shí)應謹慎處理藥物劑量及篩查頻率。
·視網(wǎng)膜與黃斑疾?。汉喜撛谝暰W(wǎng)膜疾病的患者出現藥物毒性作用的風(fēng)險較高，盡管目前缺乏特定數據加以證實(shí)。在存在視網(wǎng)膜萎縮或顯著(zhù)變性的基礎上，不添加潛在的視網(wǎng)膜毒性藥物是合理的。另外需要注意的是，黃斑病變可能會(huì )導致實(shí)驗異常并干擾篩查結果的解讀，包括視野檢查、SD-OCT、眼底自發(fā)熒光、多焦視網(wǎng)膜電圖等。因此，顯著(zhù)的中央凹光感受器喪失為禁忌證，但是單獨的玻璃疣可能不會(huì )干擾篩查結果。
次要因素
·年齡：考慮到老化組織耐受和抵抗藥物毒性作用的能力下降，患者年齡較大看似會(huì )增加毒性作用風(fēng)險。但最新人口統計學(xué)研究顯示年齡與毒性風(fēng)險之間沒(méi)有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。
·肝臟疾?。焊闻K確實(shí)參與氯喹、羥氯喹的代謝，但目前仍沒(méi)有證實(shí)肝臟疾病與毒性風(fēng)險之間存在明確關(guān)聯(lián)。
·
遺傳因素：既往一些研究稱(chēng)若干患者具有羥氯喹毒性的遺傳傾向，如ABCA4基因變異。但最新一項報告顯示，一些非致病性ABCA4基因多態(tài)性實(shí)際為保護性因素。細胞色素P450基因的多態(tài)性或可應血藥濃度。遺傳因素或為歐洲和亞洲地區患者眼部病變表現差異的基礎。
氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查
篩查原理
氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變不可逆，即使停藥后細胞損傷也可能持續進(jìn)展。若病變進(jìn)展至出現牛眼樣改變才被識別，那么疾病進(jìn)展可持續多年、且常導致中央凹變薄、視力喪失。但是，若早期（PRE損傷之前）即可識別視網(wǎng)膜病變，停藥后疾病進(jìn)展則較輕且有限。因此，篩查并不不能預防損傷，而是在視力顯著(zhù)受累之前發(fā)現毒性作用。
當治療免疫性疾病或炎癥性疾病時(shí)，確保氯喹和羥氯喹為有效治療藥物且比其他藥物產(chǎn)生更少的系統性不良反應時(shí)，方可考慮使用。因此，篩查可作為一種幫助患者持續接受氯喹或羥氯喹治療的手段（不因不確定發(fā)現而停藥），也可作為一種預防重度視網(wǎng)膜損傷的方法（通過(guò)早期識別確定的發(fā)現）。盡管某種篩查對于識別損傷的敏感度十分重要，通過(guò)超過(guò)2種或2種以上方法、重復實(shí)驗等手段加以驗證也同樣重要。
篩查頻率
基于風(fēng)險與獲益，AAO給出了氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查建議，見(jiàn)表2，但最終精確的篩查時(shí)機與篩查范圍需臨床醫師決定。
·基線(xiàn)檢查：所有需要長(cháng)期接受氯喹/羥氯喹治療的患者，在啟動(dòng)藥物治療1年內均應接受眼科學(xué)基線(xiàn)檢查，對患者眼底表現、功能狀態(tài)等進(jìn)行記錄。最重要的為眼底評估以排除不能使用這些藥物的潛在疾病。盡管視野檢查和SD-OCT是有益的，但并不是起決定性作用的檢查，除非存在一些可影響篩查實(shí)驗結果的異常情況，如局灶黃斑病變、青光眼等?；€(xiàn)檢查可幫助醫師及患者明確合適的藥物劑量、調整方案及規律篩查的重要性。
·每年篩查：若基線(xiàn)檢查評估患者發(fā)生氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變的縫隙較低、不合并主要危險因素、且一直接受合適劑量的藥物治療，每年篩查可延遲至藥物暴露5年之后。但是，若風(fēng)險較高，應立即進(jìn)行篩查。目前認為每年進(jìn)行篩查的頻率是充分的，因為毒性進(jìn)展速度較慢，即使檢查結果可疑，也有時(shí)間信息重復檢查及額外檢查。較為頻繁的篩查適用于合并上述主要危險因素的患者。每次隨訪(fǎng)時(shí)應詢(xún)問(wèn)藥物劑量（基于體重）、患者全身狀況的改變，如體重變化、甚至疾病或他莫昔芬使用情況。
臨床篩查技術(shù)
推薦及應避免的篩查技術(shù)見(jiàn)表3。
推薦的篩查技術(shù)
推薦將自動(dòng)視野檢查（automatedvisualfields）和SD-OCT作為兩項常規主要篩查。視野檢查較為敏感，但為主觀(guān)檢查；SD-OCT為客觀(guān)、特異度較高的檢查。在診斷藥物毒性之前，應至少進(jìn)行1種客觀(guān)檢查來(lái)確認主觀(guān)檢查的結果，除非毒性改變呈進(jìn)展性且十分明顯。
·主觀(guān)、功能性：自動(dòng)閾值視野檢查。10-2視野模式對黃斑具有較高的分辨率，適用于非亞裔患者；而24-2或30-2視野模式適用于毒性改變出現在黃斑遠處的亞裔患者。隨訪(fǎng)間期患者視野會(huì )明顯改變，對檢查結果合理的解讀應基于對旁中心凹與黃斑外區域病變特征的掌握。視網(wǎng)膜出現早期損傷的最常見(jiàn)區域為顳下，相對應的為鼻上視野缺損，但這也不是絕對的。不明確的視野改變需要重復測試或通過(guò)其他客觀(guān)檢查評估，如多焦視網(wǎng)膜電圖、SD-OCT或眼底自發(fā)熒光檢查。
·客觀(guān)、結構性：隨著(zhù)氯喹/羥氯喹所致?lián)p傷的進(jìn)展，SD-OCT顯示旁中心凹區域（非亞裔患者眼）光感受器層局部變薄。局部區域光感受器的缺失為藥物毒性的強預測因素。如果早期改變比較微小，可重復進(jìn)行檢測和掃描或使用其他方法加以確認。SD-OCT或許沒(méi)有多焦視網(wǎng)膜電圖或視野檢查那樣敏感，但當存在局部變薄的情況時(shí)，該檢查方法是十分重要的。
額外有效的篩查實(shí)驗
·客觀(guān)、功能性：多焦視網(wǎng)膜電圖。多焦視網(wǎng)膜電圖可產(chǎn)生局部視網(wǎng)膜電圖反應，在視網(wǎng)膜病變早期可客觀(guān)記錄旁中心凹或黃斑外視網(wǎng)膜電圖變化情況。其敏感度與視野檢查相似，可客觀(guān)確認可疑的視野喪失。
·客觀(guān)、結構性：眼底自發(fā)熒光。眼底自發(fā)熒光成像可以顯示早期旁中心凹或黃斑外光感受器損傷，損傷區域自發(fā)熒光會(huì )增加。晚期PRE喪失則表現為自發(fā)熒光減少的暗區。眼底自發(fā)熒光可提供眼底后部損傷區域的局部解剖視圖，這一點(diǎn)十分有價(jià)值；廣角成像可顯示亞裔患者眼黃斑外損傷模型。
新型篩查實(shí)驗
·主觀(guān)、功能性：微視野檢查（microperimetry）。該方法可精確定位視網(wǎng)膜視野檢查的閃光點(diǎn)。理論上來(lái)講，微視野檢查比自動(dòng)視野檢查更有效、更可靠。但實(shí)際上，其檢查結果仍然受疲勞、長(cháng)時(shí)間檢查的次數等影響，沒(méi)有證據證實(shí)其更有效。對于非亞裔和亞裔患者眼，應采取不同的篩查實(shí)驗模式。
·客觀(guān)、結構性：自適應光學(xué)視網(wǎng)膜成像技術(shù)（adaptiveopticsretinalimaging）。特定的光學(xué)增強的照相系統可減少波前畸變、直接獲取椎體（cone）排列圖像并在疾病早期發(fā)現椎體損傷。但是，目前的設備用來(lái)分辨損傷與偽影的能力較差，且目前仍處于研究階段。
不推薦使用的篩查實(shí)驗
·時(shí)域OCT：其分辨率不足以檢測早期毒性改變。
·熒光素血管造影：雖然可識別RPE缺損，但此時(shí)已經(jīng)是晚期改變。
·全視野視網(wǎng)膜電圖：其為視網(wǎng)膜功能的綜合評估，僅能反應晚期氯喹/羥氯喹毒性改變。
·阿姆斯勒方格表：阿姆斯勒方格表（Amslergrid）實(shí)驗不能作為微小暗點(diǎn)的可靠篩查手段。
·色盲檢驗表：缺乏敏感性和特異性。
·眼動(dòng)電圖：尚未證實(shí)眼動(dòng)電圖為一項可靠篩查實(shí)驗。
合并視網(wǎng)膜病變風(fēng)險時(shí)的管理
除了停藥，尚沒(méi)有證實(shí)飲食、藥物等方法可有效預防、治療或降低氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜病變風(fēng)險。即使是停藥也不能阻止視網(wǎng)膜病變進(jìn)一步進(jìn)展。但藥物毒性若在RPE損傷出現之前被識別，病變則較輕。對于合并年齡相關(guān)黃斑變性的患者，有時(shí)建議其避免過(guò)度日光照射，并維持葉黃素和玉米黃素的攝入（二者為中心凹的保護劑）。但是，該建議用于氯喹/羥氯喹暴露所致疾病風(fēng)險的患者，或者視網(wǎng)膜病變出現之后、停藥之后的患者，其價(jià)值有待探討。
一旦被診斷為視網(wǎng)膜病變，停藥的決定應基于患者狀況、并與其主治醫師共同評估和制定，以合理管理患者合并和正在治療的疾病，如系統性紅斑狼瘡。應根據視網(wǎng)膜病變的嚴重程度，告知患者以后視力喪失的風(fēng)險。若視網(wǎng)膜病變被早期識別，視力喪失風(fēng)險則較??；若此時(shí)已經(jīng)出現了牛眼樣病變、中心凹厚度減少等，視力喪失風(fēng)險則顯著(zhù)增加。
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