甲亢治療還需小心「肝」

　　甲狀腺新聞

　　在第十四次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議（CSE）上，中國醫科大學(xué)附屬第一醫院內分泌科的李靜教授做了題為《甲亢合并肝功能損害的鑒別診斷和處理》的報告。

　　李靜教授以一例病例為代表，向我們講解了甲亢合并肝損害可能的原因及其治療原則。

　　最容易鑒別的原因

　　病毒性肝炎。病原主要是嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒）以及 EB 病毒、巨細胞病毒等其他病毒。治療原則為：積極治療甲亢，抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性碘治療均可采用；保肝、退黃，多不采用激素治療；抗病毒治療。

　　最常見(jiàn)的原因

　　脂肪肝。由于吸煙、飲酒以及代謝性因素等原因導致肝臟脂肪變性、肝功異常。按《非酒精性脂肪肝的診斷標準》進(jìn)行診斷，按《非酒精性脂肪性肝病診療指南》進(jìn)行治療。

　　最不可忽視的原因

　　自身免疫性肝病。在肝臟出現病理性炎癥損傷的同時(shí)，血清中可發(fā)現與肝臟有關(guān)的自身抗體，比如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。

　　最可能的直接致病原因

　　甲狀腺毒癥性肝炎。需以 ATD、放射性碘積極治療甲亢，并輔以保肝治療。也有觀(guān)點(diǎn)認為甲狀腺毒癥性肝炎應用 ATD 風(fēng)險較大，需加用糖皮質(zhì)激素。

　　最令醫患擔心的原因

　　ATD 所致肝損傷。臨床上以淤膽為主，而丙硫氧嘧啶（PTU）作為半抗原可誘發(fā)對肝細胞的免疫損傷，臨床上主要表現為與藥物劑量無(wú)關(guān)的肝酶升高。

　　備孕期間甲亢復發(fā) 應該如何治療

　　患者女，24 歲，甲亢史 2 年，在當地口服甲巰咪唑，病情不穩定。來(lái)我院查 FT3、FT4 升高，TSH 降低，TGAb、TMAb 升高，TRAb 陰性。甲狀腺Ⅱ°腫大。正規服藥 2.5 年，病情穩定，FT3、FT4、TSH 正常，但停藥即復發(fā)。再次治療口服甲巰咪唑，皮膚起疹，換丙基硫氧嘧啶，轉氨酶升高＞100u/L，患者不同意碘 131 治療，計劃妊娠，請教專(zhuān)家：該患者怎樣調整治療方案？TRAb 陰性不是不易復發(fā)嗎？

　　這個(gè)案例有以下特點(diǎn)：

　　(1) 病人女性、年輕、典型甲亢，口服抗甲狀腺藥物療效不穩定。

　　(2) 血清 TMAb 異常升高。檢查報告采用 TMAb，說(shuō)明該醫院仍采用較傳統的放免檢測方法?，F在多數三甲醫院已采用抗甲狀腺過(guò)氧化物酶 (TPOAb) 來(lái)代替 TMAb。

　　(3) 這個(gè)病人的促甲狀腺素受體抗體 TRAb 是陰性。我懷疑這個(gè)結果可能為假陰性。我們曾做過(guò)研究，TRAb 陽(yáng)性率與檢測方法有關(guān)：傳統檢測方法 TRAb 陽(yáng)性率低，新的檢測技術(shù) (第三代) 陽(yáng)性率非常高。根據病史特點(diǎn)，我傾向于診斷這個(gè)病人患有 Graves 病，她的血清 TRAb 可能實(shí)際陽(yáng)性或至少以前有一段時(shí)間為陽(yáng)性 (建議到具備第三代 TRAb 檢測技術(shù)的醫院查驗一下)。主診醫生的甲狀腺觸診對診斷和預判治療效果也有幫助：針對這個(gè)女病人，甲狀腺Ⅱ°腫大，如觸診提示甲狀腺質(zhì)地偏硬，呈橡皮樣改變，Graves 病可能性大。我個(gè)人的經(jīng)驗是：對于甲狀腺腫大已經(jīng)很明顯，質(zhì)地比較硬，單純使用抗甲狀腺藥物治療可緩解病情，但不太容易獲得長(cháng)期性緩解 (或者叫臨床治愈)。

　　(4) 這個(gè)女孩屬于甲亢復發(fā)。在門(mén)診遇到這種情況，我一般會(huì )建議病人好好探討一下誘導甲亢復發(fā)的因素：如家庭性因素、食品因素、學(xué)習和工作環(huán)境壓力因素以及對藥物依從性、TRAb 變化等情況。如果病人的藥物依從性有問(wèn)題，或者導致復發(fā)的其他因素能控制，對這樣的年輕女孩 (甲狀腺Ⅱ°腫)，盡量選擇抗甲狀腺藥物再次治療一段時(shí)間。在我門(mén)診遇到的甲亢復發(fā)病人中，大多數伴有血清 TRAb 再次升高。

　　(5) 這個(gè)病人藥物治療過(guò)程有其特殊性。她的甲亢復發(fā)以后，再次口服甲巰咪唑治療，皮膚起疹，屬于藥物副反應。隨后，予更換丙基硫氧嘧啶 (PTU)。再次用甲巰咪唑后起皮疹 (原來(lái)沒(méi)有)，在臨床并不多見(jiàn)?？赡芘c患者體質(zhì)變化有關(guān) (目前的自身免疫研究還沒(méi)有搞清楚)，也可能與藥物批次質(zhì)量有關(guān) (我以前遇到過(guò)國產(chǎn)甲巰咪唑藥物的質(zhì)量問(wèn)題)。甲巰咪唑出現副反應后，更換 PTU 是不錯的選擇。尤其針對這個(gè)女孩，有計劃妊娠，使用 PTU 更為恰當。根據相關(guān)的診療指南：在早期妊娠時(shí)，選擇 PTU 可以控制孕婦甲亢，同時(shí)對胎兒影響要小一些。(但這方面，我個(gè)人沒(méi)有很多實(shí)際的臨床經(jīng)驗)。

　　(6) 遺憾的是，這個(gè)女病人使用 PTU 以后出現了肝功能損害，這是 PTU 最常見(jiàn)和嚴重的副作用。那么以后這個(gè)病人就再也不能用 PTU 了。

　　(7) 這個(gè)病人不同意采用放射性碘 131 治療。推測這個(gè)病人 (或/和家屬) 是擔心射線(xiàn)治療影響生育質(zhì)量，并可能導致永久性甲低。

　　我的診療建議：(1) 可以先做個(gè)吸碘率檢測。吸碘率所需要的碘 131 攝入量非常微少，絕對安全。這個(gè)檢查有助于鑒別診斷，如果吸碘率低 (且這個(gè)病人的 TRAb 為陰性)，宜采用各種輔助措施緩解病情，定期檢查，病情緩解后再計劃妊娠。(2) 到三甲醫院動(dòng)態(tài)監測血清 TRAb。如果擔心妊娠和胎兒?jiǎn)?wèn)題，TRAb 過(guò)高是個(gè)潛在的風(fēng)險因素。TRAb 可通過(guò)胎盤(pán)對胎兒造成影響，當然相關(guān)研究提示不良事件的概率大約只有 3%(可能會(huì )造成流產(chǎn)，或胎兒發(fā)育，或新生兒甲狀腺問(wèn)題等)，總體風(fēng)險不高。也有個(gè)例提示：妊娠后，孕婦 TRAb 反而逐漸下降。當然，相關(guān)診療指南還沒(méi)有把血清 TRAb 陽(yáng)性作為妊娠的高風(fēng)險指標，此僅為個(gè)人意見(jiàn)。(3) 如果檢查結果顯示這個(gè)女病人的吸碘率很高，血清 TRAb 也很高 (第三代)，甲狀腺質(zhì)地也不好，輔助性措施也不能明顯緩解病情，那么只有一個(gè)可選擇的治療方法：外科手術(shù)治療。

　　提問(wèn)：碘 - 131 治療后多長(cháng)時(shí)間可計劃妊娠？

　　根據臨床經(jīng)驗和相關(guān)診療指南：通常碘 131 治療后至少半年才考慮妊娠計劃。

　　Graves 甲亢經(jīng)過(guò)碘 131 治療后，含有射線(xiàn)的碘 131 在身體存留時(shí)間一般至少要 1 個(gè)月，有些病人 (碘 131 攝取劑量較大，或碘 131 在甲狀腺內滯留的時(shí)間長(cháng)) 甚至長(cháng)達 2～3 個(gè)月。當然一個(gè)月以后，病人體內殘留射線(xiàn)量很有限。

　　等病人體內完全沒(méi)有射線(xiàn)，身體一般情況恢復良好，甲狀腺功能指標調整到正常水平，前后過(guò)程通常要半年時(shí)間。此時(shí)宜考慮計劃妊娠。另外，碘 131 治療后的幾個(gè)現象要注意：

　　(1) 碘 131 治療后容易早發(fā)甲低 (甲狀腺功能減低)。甲低也會(huì )誘發(fā)月經(jīng)紊亂。甲低和甲亢，女性不孕或流產(chǎn)的概率會(huì )提高。碘 131 治療甲亢劑量小，導致卵巢受到輻射損傷概率不會(huì )很大 (相關(guān)研究也不明確)。我個(gè)人的意見(jiàn)：通常卵巢并不攝取碘，碘 131 從尿路排泄。膀胱中的碘 131 射線(xiàn)或許對卵巢有短期的照射影響，但經(jīng)過(guò) 6～12 個(gè)月調整恢復，新生卵泡因為輻射引發(fā)異常的概率很低。這時(shí)對妊娠應不會(huì )有影響。

　　(2) 針對甲低，需要采用甲狀腺制劑 (左旋甲狀腺素鈉片，LT4) 進(jìn)行替代治療，而且要經(jīng)常監測，保證懷孕前后、妊娠期間以及產(chǎn)后全程的甲狀腺血液指標在正常參考值范圍內。孕期 LT4 用藥是安全的。LT4 的用藥量要根據孕期、孕婦體重以及甲狀腺血液指標變化及時(shí)調整。

　　(3) 碘 131 治療后，盡管出現甲低，但是血清 TRAb 很可能是升高 (而且很高)。不過(guò)這個(gè)高值的 TRAb 與誘發(fā)甲亢的 TRAb(刺激性抗體 TSAb) 可能有區別，大多屬于抑制性或中和性的抗體。如果孕期監測這個(gè)指標，宜告知孕婦別擔心這個(gè)指標。

　　患者女，50 歲，甲亢史 7 個(gè)月，目前口服丙基硫氧嘧啶 1 片，bid，優(yōu)甲樂(lè ) 25ug，qd，化驗甲功三項：FT4 10.1pmol/L(正常 12-22.00)，FT3 5.26 pmol/L(正常 2.7-6.8)，TSH 0.005uIu/ml(正常 0.27-4.20)，請教專(zhuān)家：該病人怎樣調藥，如何解釋化驗單？

　　針對甲亢的這種組合治療方法其實(shí)已不太多見(jiàn)。日本醫療界叫「聯(lián)合療法」，國內醫療界稱(chēng)為「抑制加替代治療」。這個(gè)方法有其優(yōu)點(diǎn)，但我個(gè)人在臨床實(shí)踐中基本不用。

　　通常，甲亢治療期間，血清 TSH 指標的恢復過(guò)程緩慢，不像 FT3、FT4 那么有較快的和直接的反應。針對這個(gè)病人，FT3 正常，FT4 已降到正常參考值以下，但 TSH 仍很低?？赡芮闆r包括 (1)FT3 和 FT4 處于下降的前期，垂體 TSH 細胞受長(cháng)期抑制后反應遲緩。預計再過(guò)一周，病人血清 TSH 就會(huì )上升。(2) 優(yōu)甲樂(lè ) (LT-4) 對 TSH 抑制作用也有貢獻?？赡艽贵w受 LT-4 抑制影響更為明顯 (優(yōu)甲樂(lè )和體內自身 T4 有左旋結構差異，這種差異對垂體影響差異通常不大)。

　　使用抗甲狀腺藥物 (尤其丙基硫氧嘧啶，PTU)，只要病人的 TSH 仍然低，就表明甲亢并沒(méi)有完全緩解，不宜馬上停藥。另外這個(gè)病人，FT4 稍低，又在服用 PTU，要排除肝功能有沒(méi)有問(wèn)題。

　　我的建議：先將這個(gè)病人的優(yōu)甲樂(lè )撤掉，PTU 暫不變。同時(shí)要注意監測一下病人的血清肝功能，同時(shí)檢測三個(gè)甲狀腺自身免疫抗體。超聲檢查甲狀腺變化 (也順便做個(gè)肝臟超聲檢查)，再綜合考量調整抗甲狀腺藥量。

　　根據我的經(jīng)驗，一般在 1 周以后，讓病人單純只吃一粒 PTU 即可 (當然要綜合考慮病人的臨床癥狀體征變化和檢測檢查指標變化)。

　　聯(lián)合藥物治療或許有點(diǎn)優(yōu)勢，但是相關(guān)檢測指標容易混淆，解釋清楚不容易。

　　提問(wèn)：目前碘 131 治療年齡放寬，兒童甲亢多大年齡可以行碘 131 治療？

　　對這個(gè)問(wèn)題目前尚有爭議。針對兒童、青少年甲亢，應力求避免做碘 131 治療，原因包括：一是兒童對射線(xiàn)的敏感度高，碘 131 治療后更容易永久性甲低?；蛟S可能導致甲狀腺癌發(fā)生，或者形成對血液系統或生殖系統的傷害，盡管這種可能性不大。二是要考慮孩子在碘 131 治療期的安全隔離問(wèn)題以及遠期 (由于永久性甲低) 對長(cháng)期服用 LT4 的依從性問(wèn)題。

　　我個(gè)人對兒童、青少年甲亢的處理原則也是盡可能避免讓他們做碘 131 治療。只有以下情形考慮讓他們做碘 131 治療：(1) 抗甲狀腺藥物 (ATD) 藥物有很大的毒副反應或 ATD 藥物治療已經(jīng)無(wú)效；同時(shí)也不可能選擇手術(shù)治療，存有手術(shù)禁忌征。(2) 患兒甲亢經(jīng)手術(shù)治療后復發(fā)；或手術(shù)后發(fā)現合并有分化型甲狀腺癌轉移；(3) 罕見(jiàn)的特殊情況。

　　如果只能選擇碘 131 治療，年齡大小也就不再是重要的參考因素。

　　針對患兒甲亢的碘 131 治療，還要考慮：其居住環(huán)境評估 (保障輻射隔離)、監護人的認知程度和監護條件、暫?；純喝ビ變簣@或學(xué)校的時(shí)間 (避免與其他孩子以及孕婦的密切接觸) 以及患兒對長(cháng)期使用 LT4 替代治療依從性的預評估等。

　　患者女，32 歲，惡心、頻繁嘔吐，無(wú)腹瀉及心慌。當地醫院診斷急性胃炎，輸液治療 1 周無(wú)好轉來(lái)我院。查體：心率 146 次/分，心律齊，甲狀腺Ⅰ°腫大，無(wú)手抖。甲功五項：TGAb↑、TMAb↑、FT4 ＞100pmol/L，FT3 43.2pmol/L，TSH ＜0.005uIu/ml。病人自幼不能服藥，服藥即吐，碘 131 不能做。該病人有可能發(fā)生甲狀腺危象。請教專(zhuān)家：該如何處理？病人心率 146 次/分，為什么無(wú)心慌？頻繁嘔吐無(wú)腹瀉？

　　這是個(gè)疑難病例。根據上述簡(jiǎn)單的病情介紹，目前只能大致推測：病人患某種特殊疾病。通常甲亢可引發(fā)惡心、腹瀉。但像這樣的惡心、頻繁嘔吐但沒(méi)有腹瀉，往往不是單純由甲亢引發(fā)的。

　　針對這種情況，建議進(jìn)行仔細檢查，必要時(shí)進(jìn)行全身系統性檢查評估，包括嘔吐物的培養、神經(jīng)系統檢查和精神狀況的評估、婦科狀況評估，等。

　　我們曾經(jīng)遇到過(guò)類(lèi)似病人，甲亢只是繼發(fā)和伴隨情況，由于頻繁嘔吐導致內分泌代謝失衡。甲狀腺功能異常指標的出現只是伴隨現象或由于免疫檢測受到干擾導致的假象。

　　這個(gè)病人的另一個(gè)特點(diǎn)是心率 146 次/分 (我記得視屏交流時(shí)曾經(jīng)介紹這個(gè)病人沒(méi)有明顯的心慌感覺(jué))，如果的確如此，要考慮患者是否伴有植物神經(jīng)功能紊亂及復雜的癥候群，建議經(jīng)系統檢查后請大內科的全面會(huì )診。

　　因為病人不能服藥，現在的 ATD 藥物及碘 131 治療都不能進(jìn)行。只能進(jìn)行監護，靜脈補充液體，靜脈給予輔助藥物，控制心率、控制嘔吐，調節精神狀態(tài)?；蛟S隨著(zhù)癥狀的緩解和得到控制，異常的甲功指標和關(guān)聯(lián)性指標可能自行緩解。

　　單位健康查體，彩超發(fā)現甲狀腺結節的比例很高，女職工約 91.7%，男職工約 66.7%。請教專(zhuān)家：這么高的發(fā)病率，可能是什么原因？?jì)H靠甲功和彩超怎樣大體判斷良惡性及是否需要手術(shù)、細針穿刺？

　　專(zhuān)家解答

　　由于目前超聲檢查的普及以及超聲檢查技術(shù)的提高，甲狀腺結節發(fā)現的比例迅速升高。你們單位職工的甲狀腺結節被發(fā)現的概率高達 90%，也真是太高了。

　　不過(guò)，告訴大家千萬(wàn)別擔心。好消息是：盡管甲狀腺結節發(fā)生率很高，甲狀腺癌臨床患病率尤其致死率仍然保持在非常低的水平。當然隱匿性分化型甲狀腺癌的發(fā)生率也可能也高，但大多數也沒(méi)有實(shí)質(zhì)性危害。

　　除超聲檢查發(fā)達外，有專(zhuān)家團隊研究提示 (包括我個(gè)人意見(jiàn))，甲狀腺結節與分化性甲狀腺癌的上升和目前的飲食結構、生活方式的迅速改變有關(guān)。例如加碘鹽 (尤其過(guò)量加碘) 的廣泛使用、飲食中含碘食品過(guò)多、環(huán)境中潛在的危害因素 (尤其人工射線(xiàn)的普遍存在)、年齡增長(cháng)、生活工作中的精神壓力等導致甲狀腺代謝紊亂，等等。不過(guò)，針對這些因素，目前的研究還沒(méi)有定論。

　　如果要仔細鑒別甲狀腺結節的良惡性，建議 (1) 找到經(jīng)驗豐富的超聲醫生進(jìn)行檢查。(2) 做細針穿刺或組織活檢 (但目前該技術(shù)很難在各醫院推廣普及)。(3) 定期進(jìn)行甲狀腺血液指標檢測，尤其必須做促甲狀腺素 (TSH) 檢測。另外有條件可以順便測量一下血清降鈣素 (CT)，甲狀腺球蛋白 (Tg) 和幾個(gè)甲狀腺自身抗體 (盡管相關(guān)指南并不推薦)。凡是 TSH 高的，一方面要進(jìn)行 LT4 替代治療 (1/5-1/4 病人的甲狀腺結節可能會(huì )縮小)，另一方面要加強隨訪(fǎng)觀(guān)察。

　　如果明確甲狀腺是惡性，超聲的評分在 4 級 (尤其 4B 或者 4C) 以上，或發(fā)現頸部異常淋巴結，或者血液指標 (CT 或 Tg) 異常升高 (個(gè)人意見(jiàn))，或結節比較大 (>1 cm) 或短期內明顯增大，一般建議手術(shù)治療。

　　如果甲狀腺結節微小的 (4-5 毫米以?xún)?，沒(méi)有頸部淋巴異常表現和其他異常指標，即便超聲提示有惡性可能，也不必急于馬上手術(shù)。這種情況可以觀(guān)察一段時(shí)間。當然在這方面有很大的學(xué)術(shù)爭議，請大家閱讀即將出版的《分化型甲狀腺微小癌診療的專(zhuān)家共識》。

　　請告訴你們醫院職工，甲狀腺手術(shù)治療本身就有風(fēng)險。雖然很少見(jiàn)，但手術(shù)治療后可出現聲音嘶啞，偶爾會(huì )出現終身甲旁減 (終身補鈣)，致命性手術(shù)罕見(jiàn)但也有 (我們醫院就曾經(jīng)有過(guò))。手術(shù)疤痕增生可能影響美觀(guān)也是要考慮的。另外，手術(shù)治療切除甲狀腺以后，可能需要采用 LT-4 進(jìn)行終身替代性治療 (或抑制性治療)。所以，如果要手術(shù)，一定要請甲狀腺外科專(zhuān)業(yè)性非常強的醫生做手術(shù)。

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