隨著(zhù)臨床研究進(jìn)展，甲狀腺球蛋白（Tg）和降鈣素（Calcitonin）等血清腫瘤標志物在分化型甲狀腺癌（DTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）等鑒別診斷、治療監測、術(shù)后評估及隨訪(fǎng)中的重要價(jià)值已被逐漸認可。日前，在北京舉辦的腫瘤標志物大師班交流會(huì )上，西班牙巴塞羅那臨床醫院生化實(shí)驗室癌癥研究中心主任RafaelMolina教授分別就Tg和Calcitonin在DTC與MTC患者診療中的臨床應用進(jìn)行了分享交流。

規范化Tg檢測改善DTC診療管理

作為一種激素原，Tg在幫助合成甲狀腺激素T4和T3中起到重要作用，是甲狀腺組織特有的生物標志物，是DTC最關(guān)鍵的血清學(xué)指標。國際上，甲狀腺癌相關(guān)歐洲共識和美國指南均認可Tg在DTC鑒別診斷、復發(fā)情況的早期診斷、治療監測和預后評估方面的作用。

DTC的治療可采取全/近全甲狀腺切除術(shù)，并在術(shù)后選擇性進(jìn)行放射性131I治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。如診斷比較早，DTC預后情況良好，死亡率可以控制在10%以下。隨訪(fǎng)期間可根據DTC患者復發(fā)危險度，選擇性應用血清基礎Tg或TSH刺激后的Tg檢測。對已清除全部甲狀腺（手術(shù)和131I治療后）的DTC患者，術(shù)后每6個(gè)月需要檢測血清Tg和TgAb水平，并沿用同一種檢測方法以確保檢測結果的可比性。如在血清中檢測到Tg，往往提示DTC病灶殘留或復發(fā)可能，可將TSH抑制狀態(tài)下基礎Tg＞1ng/mL、TSH刺激后的Tg＞2ng/mL設定為截斷值。對Tg有持續升高的患者，應考慮甲狀腺組織或腫瘤生長(cháng)復發(fā)的可能性，并結合頸部超聲等其他檢查進(jìn)一步評估。

血清Tg的濃度主要由三個(gè)因素決定：已有的甲狀腺分化組織的大小、甲狀腺的損傷程度（如外傷及炎癥等）及激素影響（如TSH、人絨毛膜促性腺激素hCG及TSH受體抗體TgAb等）。Molina教授指出：“因TSH水平是血清Tg濃度的主要調節物，不了解患者TSH狀態(tài)很難解釋血清Tg值。當過(guò)量抗原超過(guò)抗體結合能力，會(huì )發(fā)生鉤狀效應（hookeffect），導致血清Tg濃度過(guò)高（＞1000ug/L）時(shí)，檢測結果反而明顯偏低。建議使用二步法以盡量避免鉤狀效應。”

此外，因受碘攝取影響，血清Tg參考范圍具有地區敏感性。選擇受體對象進(jìn)行正常Tg參考范圍評估時(shí)還應考慮：是否有吸煙史、甲狀腺疾病的個(gè)人或家族史、出現甲狀腺自身抗體（TgAb和/或TPOAb）、出現甲狀腺功能紊亂（血清TSH水平＜0.5mU/L或＞2.0mU/L）等。而甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腺瘤導致的假陽(yáng)性也會(huì )使其水平發(fā)生變化。

目前，大多數實(shí)驗室采用的都是比較先進(jìn)的免疫分析法，其中，相較于放射免疫分析（RIA），酶免疫分析檢測（EIA）具有更短的孵化周期、更大的血清水平動(dòng)態(tài)變化范圍，以及更穩定的試劑，因此使用頻率更高。若DTC患者中檢測到Tg自身抗體TgAb，會(huì )影響Tg免疫分析法檢測值，尚無(wú)檢測方法可保證不受其干擾。

Molina教授表示：“臨床上，Tg檢測應參照CRM-457國際標準，但不同方法檢測血清Tg濃度時(shí)仍有較大差別。實(shí)驗室在改變Tg檢測方法前必須通知臨床醫師，以便對DTC患者重新設立基線(xiàn)。同時(shí)，利用超敏感方法提高檢測的功能敏感性，達到盡可能低的濃度表達，理想標準為小于0.2ng/ml。”

輔助MTC診斷與隨訪(fǎng)

當前，外科手術(shù)是MTC的主要治療手段，但MTC通常無(wú)典型癥狀，術(shù)前評估腫瘤侵犯的程度對選擇手術(shù)時(shí)機非常重要。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）指南推薦血清Calcitonin及癌胚抗原（CEA）的聯(lián)合檢測，其對MTC早期診斷、治療監測、判斷手術(shù)效果和觀(guān)察腫瘤復發(fā)等具有重要意義。

Calcitonin在人體中由甲狀腺濾泡旁C細胞產(chǎn)生，其主要功能與甲狀腺旁激素（PTH）作用相反，兩者共同作用以調節血鈣濃度相對穩定。“作為MTC特異性的腫瘤標志物，Calcitonin可作為MTC診斷及判斷手術(shù)療效和術(shù)后復發(fā)的指標。”Molina教授指出，“須注意，在橋本甲狀腺炎、良性C細胞增生、高血鈣、慢性腎功能衰竭等某些良性疾病以及奧美拉挫和糖皮質(zhì)激素治療中，Calcitonin水平也會(huì )有所升高。”

Calcitonin基線(xiàn)水平能夠鑒別診斷MTC和C細胞增生。術(shù)前Calcitonin基礎水平提示了腫瘤的負荷量，預示著(zhù)淋巴結轉移程度。ATA指南提出，應根據Calcitonin的水平?jīng)Q定頸淋巴結的清掃范圍，當Calcitonin水平大于200pg/mL時(shí)，提示100%有MTC存在，建議進(jìn)行雙側預防性的頸淋巴結清掃；當血清Calcitonin為100~200pg/ml時(shí)，則提示可能存在MTC。因此，對甲狀腺結節患者進(jìn)行血清Calcitonin篩查有利于早期診斷MTC。Molina教授表示：“Calcitonin同時(shí)可作為術(shù)后病灶殘留或復發(fā)的預測因子，在全部甲狀腺切除后，Calcitonin水平持續升高則說(shuō)明有殘余腫瘤組織形成，術(shù)后Calcitonin激發(fā)試驗亦可幫助評估腫瘤切除的徹底性。”

ATA指南指出，MTC術(shù)后患者血清Calcitonin水平倍增時(shí)間反映了病變進(jìn)展程度，與腫瘤預后密切相關(guān)。當倍增時(shí)間少于6個(gè)月時(shí)，患者5年及10年的生存率分別為25%及8%；若為6~24個(gè)月，患者生存率為92%及37%；而超過(guò)24個(gè)月時(shí)，生存率將近100%。指南建議凡是術(shù)后Calcitonin水平高于正常的患者，每半年應進(jìn)行Calcitonin檢測并計算倍增時(shí)間。