意義：盡管越來(lái)越多的證據顯示甲狀腺包裹性濾泡亞型乳頭狀癌（EFVPTC）具有高度惰性的生物學(xué)行為，但是大部分病人仍按照傳統的惡性腫瘤接受治療。

目標：通過(guò)評估EVFPTC的臨床治療結果、制定診斷標準及統一命名方法從而更好的反映該疾病的生物學(xué)行為及臨床特征。

實(shí)驗設計與參與者：本研究為國際多學(xué)科參與回顧性研究，研究對象分別來(lái)自5個(gè)國家的13個(gè)不同地區，其中包括非侵襲性EFVPTC109例、侵襲性EFVPTC101例，隨訪(fǎng)時(shí)間分別為10-26年和1-18年。所有病理切片均被數字電子化，并由來(lái)自7個(gè)不同國家的病理科醫師重新評估并確認診斷。病理科醫師通過(guò)多次電話(huà)會(huì )議及現場(chǎng)會(huì )議討論，最終確定診斷標準及統一命名方法

評估方法及手段：依據新的診斷標準，將所有入組者分為侵襲性及非侵襲性組，并評估不同組腫瘤相關(guān)性死亡、局部或遠處轉移、解剖或生化復發(fā)等不良事件的發(fā)生的頻率。

結果：24名病理科醫師最后制定了EFVPTC的診斷標準。通過(guò)隨訪(fǎng)發(fā)現，109例非侵襲EFVPTC患者均無(wú)不良事件發(fā)生，101例侵襲EFVPTC患者發(fā)生12例不良事件（5例遠處轉移，2例死亡）。因此，對于非侵襲EFVPTC應被重新命名為“具有乳頭樣核特征的非侵襲濾泡亞型甲狀腺腫瘤（NIFTP）”。NIFTP的細胞核評分診斷標準也同時(shí)確立，其中敏感性、特異性、準確率分別為98.6%、90.1%和94.3%。

結論：非侵襲EFVPTC具有較低的不良事件發(fā)生率，應該被重新命名為“NIFTP”。這種分類(lèi)方法將在世界范圍內造成廣泛影響，對于減少癌癥導致的身心問(wèn)題也具有深遠的意義。

隨著(zhù)全世界人口壽命延長(cháng)、生活環(huán)境改變、生活方式變化及醫學(xué)手段提高，癌癥發(fā)生率呈現不斷上升。甲狀腺癌因其惰性的生物學(xué)行為，多數在體檢中被篩查出來(lái)。這種因體檢而引起發(fā)病率的不斷上升的現象被認為是“過(guò)度診斷”。其中，一種具有腫瘤細胞核特征的乳頭狀增生結構的乳頭狀癌是導致甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升的主要因素。除了上述因素，濾泡亞型乳頭狀癌也是導致發(fā)病率上升的重要原因呢。

早在70年代中期，濾泡亞型的甲狀腺乳頭狀癌就普遍地被認為是由濾泡細胞增生伴有有典型的乳頭狀癌細胞核結構特征的乳頭狀癌亞型，包括包裹性亞型和包膜浸潤型。據統計，包裹性亞型的濾泡性乳頭狀癌的發(fā)病率在過(guò)去的20-30年內增長(cháng)約2-3倍，占歐洲及北美洲所有甲狀腺癌的10%-20%。

甲狀腺包裹性濾泡性乳頭狀癌在病理上被認為是有爭議的。該類(lèi)型的腫瘤細胞沒(méi)有任何外侵特征，診斷僅單靠細胞核特征來(lái)確定。這是具有爭議的，因為這種判斷與病理科醫師的閱片經(jīng)驗及個(gè)人主觀(guān)因素密切相關(guān)的。經(jīng)過(guò)10年以上隨訪(fǎng)結果表明，EFVPTC是高度惰性的生物學(xué)行為，與其他浸潤性腫瘤有明顯差異。但是，大部分的EVPTC患者仍然被按照PTC傳統治療模式進(jìn)行治療。EVPTC也被冠以“癌癥”這樣的診斷，因而采取了更為積極的治療方案，這樣也增加了病人的負擔。2013年，美國政府在甲狀腺癌方面的財政支出就超過(guò)16億美元。

2012年，國家癌癥學(xué)院組織召開(kāi)學(xué)術(shù)會(huì )議探討及評估關(guān)于過(guò)度診斷及過(guò)度治療的問(wèn)題。許多與會(huì )專(zhuān)家強調采用能更好反應生物學(xué)行為的新的命名方法來(lái)取代“癌”的診斷有著(zhù)重要意義。本研究通過(guò)組織國際病理學(xué)專(zhuān)家及臨床醫生對已被診斷為EVPTC者重新評估及隨訪(fǎng)，從而制定新的診斷標準和制定具有代表生物學(xué)及臨床特征的學(xué)術(shù)名詞。

方法

內分泌病理協(xié)會(huì )協(xié)作組是由來(lái)自4大洲7個(gè)國家24名經(jīng)驗豐富的病理科醫師、2名內分泌科醫師、1名外科醫師、1名精神科醫師組成。另外，分子生物學(xué)家、統計學(xué)家專(zhuān)家和甲狀腺癌患者也參與研究。

研究案例

本研究中，從13個(gè)醫學(xué)研究中心收集共268例EFVPTC，按照EFVPTC標準重新診斷確認，并分成2組。組1是非侵襲性EFVTC，隨訪(fǎng)至少10年，組2是侵襲性EFVPTC（血管或包膜外侵犯），隨訪(fǎng)至少1年。所有5年內發(fā)生遠處轉移或復發(fā)者也應歸入對組2。利用Aperio平臺將所有病例的病理玻片圖像數字化后存放于服務(wù)器上，可供所有協(xié)作組成員查看。本研究得到所有協(xié)作單位機構審查委員會(huì )的同意，由于本研究是回顧性分析現有材料故無(wú)須經(jīng)過(guò)知情同意。

組織學(xué)檢查及討論

所有病理學(xué)家都獨立閱片，并參照現有的診斷標準給出診斷。協(xié)作組成員把所有新的診斷和原診斷列成表格比較，并通過(guò)長(cháng)達8周的系列電話(huà)會(huì )議討論，將所有病例分成2組，力求達成一致協(xié)議。2015年3月20-21日，協(xié)作組于美國波士頓、馬薩諸塞州等處召開(kāi)會(huì )議，對研究結果及相關(guān)的分子學(xué)和臨床結果進(jìn)行討論，并確定新的命名方法，同時(shí)也發(fā)布了新的細胞核評分方案。

分子學(xué)分析

從匹茲堡大學(xué)病理科送檢的組1中原37例以及新確認26例的EFVPTC的福爾馬林固定和石蠟包埋標本中提取核苷酸進(jìn)行分子學(xué)分析。

分子學(xué)分析使用ThyroSeqv2二代測序技術(shù)來(lái)檢查相關(guān)基因的點(diǎn)突變、片段缺失或插入和基因融合類(lèi)型。該樣本表明，超過(guò)5%突變體等位基因或超過(guò)100個(gè)高質(zhì)量轉錄交叉位點(diǎn)突變則被認為陽(yáng)性。每個(gè)基因覆蓋深度至少為500X。

統計學(xué)分析

統計學(xué)分析分為培訓、測試及確認階段。在培訓階段，23名病理學(xué)家使用盲法分別對13例病例提供細胞核評分（0-3分）。將分子診斷數據結果做參照標準，采用隨機效應模型預測分子診斷結果與病理學(xué)家提供的細胞核評分的關(guān)系。使用logistics回歸模型分析不同病理科醫師對各病例的細胞核評分的相關(guān)關(guān)系。有效陽(yáng)性預測率的計算可有利于做出正確的決策。這種方法檢測到因病理學(xué)家個(gè)人因素對結果造成了一定的影響，所以需要更加簡(jiǎn)化的規則來(lái)計算，從而可忽略這種個(gè)人因素的影響。這種計算規則簡(jiǎn)單有效。使用這種簡(jiǎn)易計算方法對另一組26例病例進(jìn)行測試評估。22名病理學(xué)家同樣使用盲法對改組病例進(jìn)行細胞核評分，最后計算其敏感度、特異性、陽(yáng)性率及準確性。

結果

EFVPTC診斷標準的共識

通過(guò)對典型的病理圖像進(jìn)行檢查和討論，所有參加協(xié)作的病理學(xué)家在EFVPTC診斷的主要標準和次要標準最終達成一致意見(jiàn)。另外，也確定了EFVPTC診斷的排除標準。所有參與者對兩組的病理結果和隨訪(fǎng)資料均未知。

組1中的前后病理結果比較

根據上述診斷標準，原組1中138例非侵襲EFVPTC，超過(guò)一半以上的病理學(xué)家認為討論認為組1中有30例病理結果應該被重新診斷。在排除的病例中，28例病例組，其中因為細胞核結構特征不足以診斷為PTC14例，存在侵犯征象6例，符合經(jīng)典型PTC4例，硬化型、小梁或孤立生長(cháng)等硬化變異性PTC或分化差的PTC4例。另外1例因重復故剔除1例次，1例診斷為良性結節。最終，組1中共109例非侵襲EFVPTC。

組1中部分病例的突變分析

對原入組于組1中的37例病例進(jìn)行基因突變分析，結果顯示約90%PTC患者存在14個(gè)位點(diǎn)突變及42種基因融合類(lèi)型。其中，25例可檢測出克隆分子修飾，Ras基因突變最為常見(jiàn)。因核特征不典型而從組1剔除的5例PTC全部無(wú)明顯突變。而組1中21例符合上述特征的PTC則有類(lèi)似突變。

組2中的前后病理結果比較：

組2中入組的總共有130例，其腫瘤核特征和濾泡結構與組1的病理基本相似，區別在于組2的病例中均有周?chē)芮址富虬ね馇址?。通過(guò)回顧分析病理結果，超過(guò)一半以上的病理學(xué)家確認了組2中105例EFVPTC病例存在侵犯征象，其余病例被分入經(jīng)典型PTC或浸潤性FVPTC。通過(guò)對分歧較大的45例PTC患者進(jìn)行再次分析及討論后，29例因乳頭樣增生、侵犯邊界、缺乏典型核結構、缺乏侵犯而被剔除。因此，只有101例病例入組，其中包含包膜外侵犯者80例，血管侵犯者12例，二者均侵犯者9例。

研究組的病例隨訪(fǎng)情況

所有的隨訪(fǎng)信息均納入會(huì )議討論，詳見(jiàn)表1。對組1中的109例患者隨訪(fǎng)10-26年，結果顯示所有患者均無(wú)瘤生存，其中67例接受單純一側腺葉切除，術(shù)后均無(wú)I-131治療。在組2的101例患者中85例術(shù)后接受RAI治療，15例術(shù)后無(wú)RAI治療，1例RAI治療情況不詳。組2中的病例隨訪(fǎng)1-18年，12例出現不良事件：5例遠處轉移（肺或骨轉移，2例死于腫瘤），1例淋巴結復發(fā)，1例帶病生存，5例生化復發(fā)。在5例遠處轉移病例中，2例出現腫瘤包膜外侵犯，1例血管侵犯，2例均有侵犯。

腫瘤命名修正

基于上述的腫瘤診斷標準、隨訪(fǎng)結果等信息，新的命名規則將重新修正。本實(shí)驗設計的目標在于反映如下特征：

1.主要的形態(tài)特征，如PTC的濾泡生長(cháng)模式和細胞核特征；

2.無(wú)侵犯征象，這是區別于侵襲性EFVPTC的主要標準

3.驅動(dòng)變異的克隆起源決定了腫瘤的生物學(xué)特性；

4.無(wú)侵犯征象PTC患者較低的不良事件發(fā)生率

另一個(gè)考慮是命名采用的文字必須能翻譯成等義的其他語(yǔ)言文字，故此，我們一致認為采用“非侵犯性濾泡亞性乳頭狀樣細胞核結構甲狀腺癌（NIFTP）”作為該病變的命名可以接受。

細胞核診斷評分

這將為在病理診斷工作中從細胞核特征診斷NIFTP的診斷提供簡(jiǎn)化且可再修正的診斷標準?？蓪⑵?條共識分成3大類(lèi)：（1）大小和形狀（細胞核增大、重疊、擠壓、拉伸），（2）核膜不規則（不規則輪廓、凹槽、假包涵體），（3）核染色體特點(diǎn)（靠邊現象、毛玻璃樣核）。3點(diǎn)式評分表用于評估細胞核特征，每點(diǎn)0分或1分，總分最高3分。利用視覺(jué)引導對細胞核特征進(jìn)行評分，由23病理學(xué)專(zhuān)家采用盲法對組1中的30例EFVPTC進(jìn)行評估判斷，最終18例被確認有效。如果使用分子最終評分作為區別NIFTP和良性甲狀腺結節的標準，那么評分為0-1分時(shí)可診斷為良性結節，2-3分則為NIFTP。這種評分方法敏感度為86.5%，特異性為80.8%，準確率85.0%。在26例新的病例中，3分式評分模式被確認可行有效，其敏感度98.6%，特異性為90.1%，準確率為94.3%。

NIFTP診斷標準詳見(jiàn)于表格2。

討論

本研究從臨床上和病理上對認為非侵犯性EFVPTC進(jìn)行重新檢測，因為越來(lái)越多的證據顯示這種腫瘤具有惰性的生物學(xué)行為，但目前依然被分入癌癥。我們研究結果顯示，依據腫瘤的生物行為來(lái)重新命名這種腫瘤更加合理。對超過(guò)100例的非侵襲EFVPTC進(jìn)行隨訪(fǎng)（中位時(shí)間為13年），我們發(fā)現并沒(méi)有任何復發(fā)或腫瘤導致的其他癥狀。我們的結果與之前關(guān)于EFVPTC的報告結論基本一致。根據英文文獻報告，352例資料保存完整的非侵襲性或包膜完整的FVPTC僅有2例出現復發(fā)。1例是因為不全術(shù)后導致腫瘤復發(fā)。雖然出現2例復發(fā)，綜合數據顯示無(wú)包膜侵犯提示其無(wú)不良預后，所以這些病例不應冠以“癌癥”這個(gè)名詞。

目前，NIFTP被推薦使用于PTC的命名，可以更好的反映其病理學(xué)特征，如無(wú)侵犯、濾泡結構增生模式及細胞生長(cháng)特征等。在本研究中，分子分析被用于少量樣本中來(lái)確認其因克隆基因突變而發(fā)生腫瘤病變，并非單純增生病變。按照嚴格的標準重新確認，這些樣本中并沒(méi)有與經(jīng)典型的PTC發(fā)現類(lèi)似的分子變化，如BRAFV600E突變。相反，可以檢測到RAS基因和其他基因突變，這些都與濾泡性腺瘤、濾泡癌、EFVPTC相關(guān)。

我們確定了一系列關(guān)于鑒別NIFTP的診斷標準，同時(shí)也給出了類(lèi)似于組2中侵襲性PTC的轉移潛在可能和相關(guān)排除標準。據我們所知，目前尚無(wú)關(guān)于FVPTC的腫瘤包膜評估抽樣適當性的文獻報道。以前的報道中都是評估包裹性濾泡性腺瘤或濾泡性腺癌中是否存在包膜病變，以此排除侵襲性FTC。因此，診斷NIFTP應該像診斷濾泡性腺瘤類(lèi)型進(jìn)行大量的包膜邊界檢查，排除侵犯的可能性。

觀(guān)察和研究結果顯示，通過(guò)詳細的病理學(xué)檢查確認診斷為NIFTP，其復發(fā)率低，前15年內低于1%。值得一提的是，已有證據顯示多數分化型甲狀腺癌在首次治療后10年內復發(fā)，包括遠期復發(fā)和遠處轉移等。更重要的是，大部分被診斷為NIFTP病人單純行腺葉切除術(shù)，術(shù)后無(wú)RAI治療。這提示對于NIFTP患者的治療應該采取相對保守措施，因為他們可能并不能從全甲狀腺切除術(shù)和RAI治療中獲益。對其進(jìn)行分期可能也沒(méi)必要。另外，這樣處理可以減少對癌癥的心理負擔，降低全甲狀腺切除并發(fā)癥以及RAI帶來(lái)的第二原發(fā)腫瘤，節省大量的醫療資源。單純減少RAI治療每年可以為每例節約5000-8500美金。