一、抑郁癥的候選基因研究
隨著(zhù)近年來(lái)
遺傳檢測與分析技術(shù)的飛速發(fā)展，抑郁癥的候選基因研究取得了較有意義的發(fā)現，不僅豐富了經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)異常傳遞假說(shuō)，還對一些新型易感基因進(jìn)行了初步探索?；谝钟舭Y現有發(fā)病機制假說(shuō)已開(kāi)展的候選基因研究有：(1)經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)系統相關(guān)基因：包括神經(jīng)遞質(zhì)受體、轉運體、合成或代謝限速酶等；(2)生物節律相關(guān)基因；(3)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)軸相關(guān)基因；(4)腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)及其他相關(guān)基因。
上述抑郁癥易感基因中，獲得多篇文獻重復驗證一致性相對較好、并嘗試對易感基因參與抑郁癥發(fā)病機制潛在功能探索的包括：5-羥色胺轉運體(5-hydroxytrypaminetransporter,5-HTT)、色氨酸羥化酶-2(tryptophanhydroxylase2,TPH2)、BDNF、兒茶酚氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)等。5-HTT基因啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(linkedpolymorphi
smregion,LPR)參與調控5-HT轉錄水平，等位基因L較之S基因轉錄的效能高4倍，導致5-HT再攝取功能及突觸間隙5-HT濃度相差數倍，且其甲基化水平也與疾病關(guān)聯(lián)；BDNF基因第66位密碼子由纈氨酸(Val)突變?yōu)榧琢虬彼?Met)，進(jìn)而導致BDNF跨膜轉運和表達水平下降；重復驗證進(jìn)一步提示了5-HTT及BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥關(guān)聯(lián)。TPH2負責編碼的限速酶參與腦內5-HT合成，已有文獻報道TPH2基因多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與抑郁癥顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。COMT參與甲基化酶的合成及去甲腎上腺素和多巴胺降解，有研究顯示，COMT基因rs4680(Val108/158Met)多態(tài)性與抑郁癥顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。MTHFR是葉酸和同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，參與多種神經(jīng)精神疾病發(fā)生，MTHFR基因C677T多態(tài)性T等位基因攜帶者抑郁癥患病風(fēng)險顯著(zhù)增高，并可能與COMT存在交互作用。
事實(shí)上，抑郁癥候選基因研究受到現有發(fā)病機制假說(shuō)的局限，研究結果在獨立樣本中的重復驗證一致性有待提升。目前主要存在以下問(wèn)題：樣本量有限或統計效能(power)不足、臨床表型異質(zhì)性及不同種群／人群之間遺傳異質(zhì)性較高，單個(gè)候選基因或位點(diǎn)所能解釋的遺傳變異度相對有限，有必要從全基因組角度篩選抑郁癥易感基因，并開(kāi)展獨立樣本的重復驗證。
二、抑郁癥的GWAS
隨著(zhù)全基因組單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)及芯片的廣泛應用，GWAS已成為尋找抑郁癥等復雜疾病易感基因的重要策略。其思路是采用高通量基因分型芯片技術(shù)或者二代測序技術(shù)篩查全基因組范圍內的易感基因或染色體區域。GWAS策略的優(yōu)點(diǎn)之一是能突破現有的發(fā)病機制假說(shuō)的局限性，有望從全基因組范圍發(fā)現全新的發(fā)病機制；GWAS策略的缺點(diǎn)在于費用較高、所需樣本量大、對疾病遺傳變異的解釋度相對不足等。
荷蘭建立抑郁焦慮隊列研究的生物樣本庫(NetherlandsTwinRegister,NTR；NetherlandsStudyofDepressionandAnxiety,NESDA)納入1862例抑郁癥及1857名健康對照，結果未顯示顯著(zhù)性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。精神疾病基因組學(xué)聯(lián)盟(PsychiatricGenomicsConsortium,PGC)將研究樣本量擴大到了9238例抑郁癥患者及9521名健康對照，GWAS數據的mega分析僅發(fā)現位于染色體3p21.1的rs2535629位點(diǎn)達到顯著(zhù)水平(P=5.9×10-9)。中國牛津弗吉尼亞州立大學(xué)遺傳流行病學(xué)實(shí)驗研究(China,OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology,CONVERGE)創(chuàng )新性地采用了既往復雜疾病研究中較少采用的"極端性狀設計(extremetraitdesign)"原則，只選取病情嚴重的5303例中國漢族女性患者(平均復發(fā)5.6次)與5337名健康對照比較，技術(shù)檢測與分析方面亦創(chuàng )新性地采用低通量DNA測序及GWAS分析(6242619個(gè)SNP位點(diǎn)數)，結果與以往大樣本抑郁癥GWAS相比取得了突破。CONVERGE最終發(fā)現去乙?；?sirtuin1,SIRT1)及無(wú)機焦磷酸化酶／無(wú)機焦磷酸酶(phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase,LHPP)多態(tài)性在GWAS水平與抑郁癥顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。SIRT1參與編碼乙?；?，主要功能包括促進(jìn)軸突伸長(cháng)、神經(jīng)突發(fā)生和樹(shù)突分支、調控突觸可塑性、參與記憶形成等；曾有研究報道紅葡萄酒主要成分白藜蘆醇通過(guò)激活SIRT1起到延長(cháng)壽命作用；而日本研究者也發(fā)現抑郁癥外周血中SIRT1表達水平增高。既往也有連鎖分析顯示LHPP與HTR1A基因交互作用與抑郁癥關(guān)聯(lián)，CONVERGE進(jìn)一步驗證了之前的結論。中國漢族人群中發(fā)現的SIRT1、LHPP多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)結果，有待其他人群的獨立樣本中進(jìn)一步驗證；SIRT1及LHPP在抑郁癥分子病理機制及
藥物治療方面的潛在功能，也需要在整體動(dòng)物或人類(lèi)尸體腦標本表達數據中進(jìn)一步探索。
考慮到不同樣本復雜疾病GWAS可重復性欠佳，遺傳學(xué)界采取的應對措施有以下2個(gè)方面：一是采用Meta分析方法，在充分考慮人群異質(zhì)性的前提下，統籌分析多個(gè)不同GWAS數據，從而提高研究的整體樣本量，顯著(zhù)提升了等位基因頻率相對較低、效應值相對較弱的SNPs檢驗效能，如上述mega分析等。二是考慮到復雜疾病的臨床異質(zhì)性，針對疾病的內表型或特定性狀分析以提升檢驗效能，如2015年人格遺傳聯(lián)盟(GeneticsofPersonalityConsortium)在27個(gè)隊列63000名被試中發(fā)現MAGI1基因與人格維度GWAS水平顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，該基因曾被報道與雙相障礙和精神分裂癥關(guān)聯(lián)，采用多基因風(fēng)險值(polygenicriskscore,PRS)方法在獨立GWAS樣本中發(fā)現神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的風(fēng)險基因型可顯著(zhù)預測抑郁癥風(fēng)險。
隨著(zhù)遺傳數據的大量積累，突破單一病種的GWAS綜合分析為研究者提供了新的思路。PGC的2項研究極有代表性：其一，研究者通過(guò)對33332例病例與27888名對照GWAS數據進(jìn)行深入分析，發(fā)現5種常見(jiàn)精神障礙(精神分裂癥、孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相障礙及抑郁癥)同時(shí)與神經(jīng)元鈣離子通道基因CACNA1C和CACNB2多態(tài)性關(guān)聯(lián)；其二，進(jìn)一步分析不同疾病的遺傳重疊度發(fā)現，精神分裂癥與雙相障礙之間的遺傳重疊程度為15％，與抑郁癥重疊度9%，與孤獨癥重疊度3%；雙相障礙與抑郁癥重疊度10%。這種跨病種綜合分析方法，從另一個(gè)獨立的視角提供了對不同精神障礙遺傳基礎異同性的嶄新分析思路；但這種多個(gè)基因對應同一種疾病(many-to-one)，或一種基因共同參與調節多種疾病(one-to-many)的復雜遺傳機制，以及種族的遺傳異質(zhì)性及疾病臨床表型的差異仍待深入探索。
三、抑郁癥的分子遺傳學(xué)研究發(fā)現用于臨床實(shí)踐的可能性
1．抑郁癥遺傳流行病學(xué)研究的提示意義：
遺傳流行病學(xué)研究為量化評定遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用參與復雜疾病發(fā)病機制起到了非常重要的作用，也為抑郁癥發(fā)病風(fēng)險提供了量化指標依據。家系與雙生子研究顯示，抑郁癥的遺傳度31%~50%，即遺傳風(fēng)險因素在抑郁癥發(fā)病風(fēng)險中起到31%~50％的作用；抑郁癥患者一級親屬(父母、子女、同胞)患病風(fēng)險則是一般人群的2~3倍；抑郁癥同卵雙生子中同病率33%~86%，異卵雙生子中同病率16%~38%，提示遺傳因素在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。上述重要的流行病學(xué)數據為臨床遺傳咨詢(xún)提供了重要的理論依據。
盡管已有大量研究數據支持遺傳因素在抑郁癥發(fā)病機制中的重要性，環(huán)境因素的誘發(fā)作用同樣重要，環(huán)境應激源與個(gè)體生物易感性相互作用導致精神疾病發(fā)生發(fā)展。文獻報道，應激
性生活事件可能是抑郁癥發(fā)病的"觸發(fā)器"：隨著(zhù)抑郁癥復發(fā)次數的增加，應激性生活事件所起作用逐漸超過(guò)了先天遺傳因素的作用，從首次抑郁發(fā)作時(shí)，低遺傳風(fēng)險組和高遺傳風(fēng)險組的應激指數分別為15和5；到第4次抑郁發(fā)作時(shí)，低遺傳風(fēng)險組和高遺傳風(fēng)險組應激指數分別為2和5。上述研究提示，遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用共同導致抑郁癥發(fā)生，且環(huán)境因素在一定程度上增加了遺傳基礎對抑郁癥發(fā)病風(fēng)險的影響，但具體機制待進(jìn)一步闡明。上述PGC針對不同病種遺傳重疊度的研究，因采用PRS量化評估不同疾病的遺傳重疊度，臨床上有望為不同家系成員、不同類(lèi)別精神障礙患病風(fēng)險遺傳咨詢(xún)與預測提供線(xiàn)索依據。
2．抑郁癥藥物遺傳學(xué)研究的提示意義：
近年來(lái)，隨著(zhù)醫學(xué)大數據及其他疾病領(lǐng)域如腫瘤精準醫學(xué)研究的飛速進(jìn)展，個(gè)體化藥物治療應用于臨床實(shí)踐已初露端倪，并有望成為未來(lái)5~10年最振奮的研究結果之一。抑郁癥的藥物遺傳學(xué)研究取得較大進(jìn)展，尤其是基于抑郁癥序貫治療研究(SequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression,STAR*D)等臨床試驗樣本的后續藥物基因組學(xué)研究，為抑郁癥提供了潛在的新型治療靶點(diǎn)。目前已獲文獻支持較多的SSRIs治療效應易感基因有5-HTT,HTR2A,MAOA,BDNF,GNB3,TPH2,CYP2D6,CYP2C19,ABCB1等；如5-HTT基因LPR多態(tài)性L(fǎng)等位基因攜帶者SSRIs療效較好；抗抑郁藥療效與不良反應受CYP酶基因分型的顯著(zhù)影響。Porcelli等報道，高加索人群5-HTT基因型L等位基因可以預測抗抑郁藥緩解作用。BDNF有促進(jìn)神經(jīng)元生長(cháng)分化，影響神經(jīng)結構和可塑性作用，文獻提示BDNF表達水平有望成為抗抑郁藥療效預測的生物標記，也為未來(lái)抑郁癥的精準醫療提供了依據。
全基因組表達譜分析、外顯子測序等技術(shù)手段，也有助于彌補GWAS重復性較低的缺陷。Tammiste等在接受12周SSRIs治療的抑郁癥患者中，選擇療效好與差的患者各5例進(jìn)行外顯子組測序，并在2個(gè)艾司西酞普蘭治療12周獨立樣本(n1=116,n2=394)驗證，發(fā)現攜帶骨形態(tài)發(fā)生蛋白5(bonemorphogeneticprotein5,BMP5)基因rs41271330風(fēng)險等位基因A的抑郁癥患者中約30％者SSRIs療效差，提示該基因有望用于抗抑郁藥療效個(gè)體化差異的預測指標之一。
值得一提的，藥物基因組學(xué)檢測產(chǎn)品GeneSight?對藥物代謝及療效相關(guān)候選基因測試，有助于預測抗抑郁藥個(gè)體化反應。若將治療有效標準設為HAMD17減分率≥50%，則依據GeneSight基因分型指導組抑郁癥患者的SSRIs治療有效率為常規治療組的2.3倍(AssurexHealth個(gè)體化醫藥公司)。未來(lái)精準醫療計劃的實(shí)施將有助于推動(dòng)抗抑郁藥的個(gè)體化治療，但前提是質(zhì)量較好的臨床藥物試驗樣本及其遺傳標本庫的積累。
近兩年，有關(guān)新型快速起效抗抑郁藥為抑郁癥的藥物遺傳學(xué)研究提出了挑戰，在前期遺傳學(xué)研究取得了一定線(xiàn)索支持。難治性抑郁癥患者單次服用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA)通路新藥拉尼西明80min后，約32％患者癥狀分顯著(zhù)下降，未來(lái)有望基于NMDA分子通路，開(kāi)發(fā)出具有與氯胺酮相同臨床療效，且無(wú)類(lèi)似不良反應的新藥。Opal等發(fā)現新型5-HT受體阻斷劑可起到快速抗抑郁作用，阻斷5-HT2C受體，可使更多多巴胺被釋放進(jìn)入前額葉皮質(zhì)，小鼠抑郁癥狀顯著(zhù)緩解，揭示一種新的快速抗抑郁生物學(xué)機制，且其不良反應有望比氯胺酮和東莨菪堿更少。但臨床治療的個(gè)體遺傳學(xué)差異若用于精準醫學(xué)方案的構建有待進(jìn)一步研究。
盡管新型藥物和技術(shù)不斷涌現，但抑郁癥藥物基因組研究目前仍面臨樣本量小、缺乏精準醫學(xué)預測的循證醫學(xué)證據等問(wèn)題。針對樣本量小的問(wèn)題，建議以基因型作為分組變量，則小樣本藥物遺傳學(xué)研究時(shí)滿(mǎn)足少見(jiàn)等位基因純合子一組的樣本量至少需滿(mǎn)足方差分析或t檢驗的最小樣本量要求。針對缺乏精準醫學(xué)證據問(wèn)題，應進(jìn)一步在完善臨床評估的獨立研究、縱向隨訪(fǎng)樣本中進(jìn)一步驗證。此外，候選基因的選擇需充分考慮藥代學(xué)和藥效學(xué)的相關(guān)靶基因。
四、展望
分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床及生物數據的積累為抑郁癥遺傳學(xué)研究提供了良好的契機。目前抑郁癥的分子遺傳學(xué)研究已取得一定成果，預計未來(lái)一二十年中，采用新型分子遺傳學(xué)篩查技術(shù)，例如GWAS和全外顯子和全基因組下一代測序，是發(fā)現抑郁癥等復雜疾病新的易感基因非常有前景的技術(shù)，為其發(fā)病機制的探索和臨床治療提供了新思路。
但由于抑郁癥本身存在著(zhù)遺傳異質(zhì)性、臨床表型異質(zhì)性、多基因效能等問(wèn)題，今后研究仍然需要在不同人群、不同樣本中進(jìn)行驗證。針對這些問(wèn)題，未來(lái)的研究策略可以參考：(1)采用精神病理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、腦影像學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、計算生物學(xué)等學(xué)科合作，與臨床詳細、客觀(guān)、量化評估指標相結合，針對抑郁癥特定癥狀或內表型(如腦影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)等多維度評估指標)，結合基因表達與功能開(kāi)展研究，篩查相關(guān)易感基因；(2)嚴格控制研究中非遺傳因素的干擾，如不同種族中抑郁癥相關(guān)的基因型不同，單一種族入組，重復考慮人群結構的影響或混雜作用；(3)采用適宜樣本量(最好在5000對病例對照或5000個(gè)核心家系以上，藥物基因組學(xué)研究盡量保證少見(jiàn)等位基因純合子達到t檢驗或方差分析要求的最小樣本量)、規范的統計方法(包括單因素、多因素、甚至納入決策樹(shù)等方法)，有助于提高研究的檢驗效能。由于抑郁癥的復雜性，可能涉及多種發(fā)病機制，未來(lái)還需要結合多種不同的研究手段，包括新型的千人基因組計劃、ENCODE計劃、miRNA或lincRNA、轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腦連接組學(xué)等數據，綜合分析與評估，以更好解釋抑郁癥的遺傳機制。此外，未來(lái)發(fā)展發(fā)現還包括：依據基因型分布開(kāi)展隨機對照臨床試驗及遠期臨床隊列隨訪(fǎng)研究，結合內表型指標，構建精準醫學(xué)診斷與療效預測模型；開(kāi)展相關(guān)遺傳咨詢(xún)門(mén)診及服務(wù)等。
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