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[APASL乙肝新藥]直接抗病毒藥物值得期待

2017-10-30 來(lái)源:國際肝病  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:在丙型肝炎治療全面進(jìn)入小分子藥物的當下,人們對乙型肝炎新藥研發(fā)的期待也空前高漲,多種不同策略的新藥進(jìn)展在各大學(xué)術(shù)會(huì )議上報告。APASL2017上有兩場(chǎng)轉化醫學(xué)課程分別從病毒和宿主出發(fā),圍繞靶向HBV的直接抗病毒藥物和靶向宿主的策略,展現了當前乙型肝炎新藥研發(fā)的轉化醫學(xué)進(jìn)展。

   [APASL乙肝新藥]直接抗病毒藥物值得期待

  德國海德堡大學(xué)StephanUrban教授應邀在會(huì )上就“病毒進(jìn)入/基因表達/蛋白釋放的抑制劑”這一話(huà)題做了專(zhuān)題報告。會(huì )后《國際肝病》請Urban教授對MyrcludexB的作用機制和治療應用現狀以及其他直接抗HBV藥物進(jìn)行了深入解析。
 
  請分享一下您正在進(jìn)行的治療乙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAAs)課題研究?
 
  StephanUrban教授:我的實(shí)驗室是基礎科學(xué)實(shí)驗室,已經(jīng)對病毒和細胞培養、原代肝細胞進(jìn)行了二十多年的研究,嘗試了解病毒的復制機制以研發(fā)可能干擾復制的新療法和新藥物,其中我們最感興趣的是病毒侵入。幾年前,來(lái)自中國北京的一項具有里程碑意義的研究發(fā)現了病毒入侵受體,在此基礎上我們有了現在的細胞系,并開(kāi)展了進(jìn)一步的研究。
 
  過(guò)去10年中,我們所進(jìn)行的工作是研發(fā)一種阻斷該受體的病毒包膜肽,它是一種非常有效的侵入阻斷劑,稱(chēng)為MyrcludexB。該藥物現在已經(jīng)從學(xué)術(shù)理論階段發(fā)展到臨床試驗階段,MyrcludexB治療乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在美國AASLD年會(huì )上報告。
 
  此外,該藥物在丁型肝炎中的應用也是我們的研究重點(diǎn)。這是第一種不同于其他現有治療方案(如替諾福韋)的藥物,它可以直接干擾丁型肝炎病毒(HDV)和HBV的感染,從而阻止乙型肝炎共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的合成和丁型肝炎的RNA合成。目前歐洲和俄羅斯正在進(jìn)行190例受試者的Ⅱ期臨床試驗。HDV感染是一種被低估的疾病,我相信如果在中國進(jìn)行HDV檢測,會(huì )發(fā)現很多丁型肝炎患者??赡苡?%甚至更多比例的乙型肝炎患者合并感染HDV,這可能也是丁肝引起廣泛關(guān)注的原因所在。也因此我們的細胞系引起了廣泛的興趣?,F在業(yè)內許多大型制藥公司正在研發(fā)此類(lèi)新藥,正如HCV一樣,可以用復制子系統進(jìn)行篩選,一次可篩選幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)種候選化合物。
 
  還有哪些新的直接抗病毒藥物值得關(guān)注,包括正在臨床試驗中的治療性疫苗?
 
  StephanUrban教授:目前還有一些候選藥物:
 
 ?、僖職ず秃艘職ひ种苿?,它們具有不同的作用模式,可以阻止衣殼組裝,研究顯示它不但能減少患者血液中的病毒DNA,也能減少血清中的病毒RNA;由于它與核苷(酸)類(lèi)似物(NA)的作用機制不同,有可能可以與NA聯(lián)合應用來(lái)治療乙型肝炎。
 
 ?、谝腋伪砻婵乖?HBsAg)釋放抑制劑,如果可以治療性地抑制細胞內HBsAg抗原產(chǎn)生,則有可能重新激活免疫系統,利用siRNA方法,現在有一些處于早期發(fā)展階段的小分子,結果很令人振奮。抑制HBsAg抗原有助于恢復慢性感染患者的免疫系統,有望實(shí)現根治性治療。在我看來(lái),乙型肝炎的根治即對病毒進(jìn)行免疫控制,對于是否真能克服cccDNA的持久性或者將其消除,我持懷疑態(tài)度。
 
  不過(guò)不幸的是,其中一個(gè)試驗由于安全原因已經(jīng)徹底終止。不過(guò)其他公司的類(lèi)似試驗還在進(jìn)行,因此直接干擾HBsAg轉錄是否可減少HBsAg抗原很快就能得到證實(shí)。我認為,無(wú)論是否真正導致抗原丟失或是免疫反應是否適合控制感染,早期的轉錄途徑都將是一個(gè)更快的方法,我們將拭目以待。
 
  另外,還有一些我們還不了解的新藥已經(jīng)處于早期研發(fā)階段,如一個(gè)非常有趣且可能的目標--病毒X蛋白。X蛋白調節cccDNA的轉錄,并且最近研究顯示它具有非常特殊的機制。如果找到可以靶向X蛋白的藥物,將非常有意義。另外,也可以減少HBsAg抗原表達,但必須經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)期的臨床試驗驗證。
 
  在進(jìn)入臨床試驗的這些新藥中,我認為MyrcludexB是最成熟的藥物之一。
 
  是否有很多研究團隊在進(jìn)行與你們相同方向的研究?
 
  StephanUrban教授:是的,從HCV領(lǐng)域到HBV領(lǐng)域目前的確有很明顯的轉變,并且引發(fā)了極大的關(guān)注,在HCV根治性治療和細胞培養后的轉變是巨大的。我從來(lái)沒(méi)有在一個(gè)領(lǐng)域經(jīng)歷過(guò)如此有趣的變化。公司和學(xué)術(shù)界還有很多工作要進(jìn)行,最終患者將會(huì )獲益。當然,臨床數據的公布在時(shí)間上會(huì )有一些延遲,但對于未來(lái)2~3年內的巨大變化我非常樂(lè )觀(guān)。我們將繼續對病毒進(jìn)行研究,患者可從科研發(fā)展中更好地獲益。
 
  針對在中國舉行的2017年APASL會(huì )議,請談?wù)勀母邢耄?/strong>
 
  StephanUrban教授:包括本屆會(huì )議和AASLD、EASL在內,我個(gè)人對中國乃至亞洲開(kāi)展的很多研究都印象深刻。我一直非常贊成并推薦在中國舉辦大型會(huì )議。例如,我們舉辦的乙型肝炎分子生物學(xué)會(huì )議,最初在美國舉辦,后來(lái)改成美國、歐洲、亞洲輪流舉辦,每三年輪換一次。我認為將各國的科學(xué)家聚在一起進(jìn)行學(xué)術(shù)交流是非常重要的,我們需要了解研究者所在國家的臨床挑戰。
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