糖尿病所致的血管病變，主要與糖代謝障礙及普遍的糖基化、脂質(zhì)代謝障礙等密切相關(guān)。目前大多數學(xué)者認為糖尿病血管病變與內皮功能受損密切相關(guān)，一氧化氮在其中起十分重要的作用，本文即對近年有關(guān)no與糖尿病血管病變的一些文獻作一綜述。

　　一、no的產(chǎn)生和作用機制

　　no是一種可溶于水的活性氣體小分子，具有親脂性，可穿過(guò)生物膜屏障，半衰期極短，它由no合酶(nosynthase,nos)催化l-精氨酸(l-arginine,l-arg)合成。nos分結構型(cnos)和誘導型(inos)兩種，cnos的活性依賴(lài)于ca和鈣調素(cam)介導，主要存在于內皮細胞和神經(jīng)元中，其合成的no作為信使分子起生理作用，而inos的活性則不依賴(lài)ca和cam介導，它主要存在于巨噬細胞、中性粒細胞和肝細胞中，合成過(guò)量的no起細胞抑制和細胞毒性作用〔1〕。

　　許多物質(zhì)舒張血管的作用依賴(lài)于完整的血管內皮細胞釋放no，如乙酰膽堿(acetylcholine,ach)等。ach引起的no依賴(lài)的舒血管作用需通過(guò)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sgc)，使鳥(niǎo)苷環(huán)一磷酸(cgmp)生成增加。而cgmp是血管平滑肌細胞的主要效應劑，可抑制平滑肌收縮，而使血管舒張〔2〕。另外，cgmp還是血小板的主要效應劑，cgmp可抑制血小板活性。對不含sgc的細胞，no可通過(guò)非cgmp依賴(lài)途徑限制細胞有絲分裂、抑制細胞增殖，從而起阻止血管粥樣硬化等作用。

　　二、糖尿病時(shí)no合成減少

　　不少學(xué)者發(fā)現糖尿病大鼠的血管內皮細胞合成no的能力下降。最近zim-mermann等〔3〕通過(guò)對糖尿病大鼠腦動(dòng)脈的研究發(fā)現壓力刺激引起的血管收縮在糖尿病大鼠較正常對照大鼠明顯，用ng-硝基-l-精氨酸(ng-nitro-l-arginine,nla)把兩組的nos都抑制后，可發(fā)現正常對照大鼠與糖尿病大鼠有同等收縮，故nla對糖尿病大鼠的作用減少，從而認為糖尿病時(shí)no合成減少。pieper等〔4〕應用活體檢測技術(shù)(bioassaysystem)發(fā)現鏈脲佐菌素(stz)誘導的糖尿病大鼠的主動(dòng)脈受ach刺激后，no上升較正常對照少，推測高糖引起的血管內皮完整性的改變或高糖誘導的ach受體下調可以使血管內皮合成no減少。進(jìn)一步的實(shí)驗表明stz誘導的糖尿病大鼠血漿中l-arg含量較正常對照組下降，提示糖尿病時(shí)no合成底物的不足才是no合成減少的原因〔5〕。他們的實(shí)驗還發(fā)現糖尿病大鼠的內皮依賴(lài)性血管舒張功能障礙可為加入l-arg所逆轉〔6〕。但wu等〔7〕則認為l-arg主要由精氨酸酶代謝，而糖尿病時(shí)該酶活性下降，故不會(huì )導致l-arg不足。他們的實(shí)驗表明在糖尿病大鼠中，血管內皮合成的no僅為正常的15%，而其對l-arg的攝取及內皮細胞nos活性則與正常無(wú)異，認為nos輔因子(如nadph)缺乏可能是糖尿病時(shí)no合成減少的原因。有實(shí)驗表明糖尿病時(shí)醛糖還原酶活性增加使葡萄糖轉化為山梨醇增多、atp生成減少，并消耗較多的nadph，使同樣需要nadph的no合成減少〔8〕。cameron〔9〕也證明醛糖還原酶抑制劑可使糖尿病大鼠血管的ach誘導的血管舒張趨于正常。用于防治糖尿病血管并發(fā)癥的藥物氨基胍(aminoguanidine,ag)也被證明有抑制醛糖還原酶活性的作用，可阻斷葡萄糖向山梨醇轉化，從而使較多的nadph用于no合成〔10〕，這可能是氨基胍防治糖尿病血管并發(fā)癥的作用機理之一。

　　三、糖尿病時(shí)no活性下降

　　不少學(xué)者認為糖尿病動(dòng)物或糖尿病患者的血管內皮合成no并不減少，在某一階段或某一器官甚至反而增加，而糖尿病時(shí)生成的某些物質(zhì)對no的滅活，則是no依賴(lài)的血管舒張障礙的主要原因。diederich〔11〕通過(guò)對糖尿病大鼠模型腸系膜阻力血管的研究發(fā)現nla對糖尿病大鼠的內皮依賴(lài)性血管舒張的抑制程度超過(guò)對正常對照大鼠的抑制，從而推測糖尿病時(shí)血管舒張障礙并非由于no合成減少所致。而且作者認為若糖尿病時(shí)血管舒張障礙由no合成減少所致，則可為蛋白激酶c抑制劑h-7所逆轉，但實(shí)驗證明h-7無(wú)法使糖尿病大鼠no介導的血管舒張正?；?，也提示糖尿病時(shí)no合成并無(wú)減少。糖尿病時(shí)使no活性下降的主要是兩種物質(zhì)：氧自由基和糖基化終末產(chǎn)物。

　　1.氧自由基對no的滅活：糖尿病時(shí)體內氧自由基生成增多，這些氧自由基可來(lái)源于高糖狀態(tài)下線(xiàn)粒體內的糖氧化、脂肪氧化，體內糖基化蛋白質(zhì)的氧化或細胞漿內醛糖還原反應，糖尿病時(shí)前列腺素合成增多也可生成較多的氧自由基。氧自由基極易與no反應，如超氧陰離子(o-2)即可與no生成過(guò)硝酶根離子(oono-)，oono-不同于no-3，后者是前者的分子重排產(chǎn)物。在酸性條件下，oono-很快分解為no°和oh°，從而使no失活。pieper等的研究表明糖尿病動(dòng)物的血管內皮確實(shí)生成更多的o-2，從而使no失活增加〔4〕。超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,sod)等自由基清除劑及維生素c等抗氧化劑可使ach舒張糖尿病大鼠血管的效應接近正常，而對正常對照大鼠no介導的血管舒張則無(wú)影響〔9〕，也提示氧自由基生成增多使no滅活增加是糖尿病大鼠no介導的血管舒張障礙的主要原因。最近graier等〔12〕的實(shí)驗也表明高糖引起的ca/no途徑的障礙可為抗氧化的維生素e、谷胱甘肽、維生素c和sod等逆轉。

　　2.糖基化終末產(chǎn)物對no的滅活：在糖尿病或高血糖狀態(tài)下，體內的葡萄糖及果糖、葡萄糖-6-磷酸等物質(zhì)與體內多種蛋白質(zhì)，尤其是一些長(cháng)壽命的蛋白質(zhì)，如膠原蛋白、基質(zhì)蛋白等發(fā)生非酶促的糖基化反應，生成不穩定的schiff堿，隨后生成穩定的amordori產(chǎn)物(一種酮胺化合物)，然后再降解為a-酮醛復合物，主要是3-脫氧葡萄糖醛，它比單糖更易與蛋白質(zhì)反應，尤其是容易經(jīng)millard反應生成棕褐色、具有熒光性的糖基化終末產(chǎn)物(ages)，在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。ages可以使no失活，血管通透性增加，基質(zhì)蛋白合成增多，蛋白質(zhì)和脂蛋白在血管基底膜的沉積加速，從而加快血管的硬化〔13〕。hogan等〔14〕通過(guò)體外實(shí)驗證實(shí)了聯(lián)接到基質(zhì)上的ages可以抑制no的抗細胞增殖作用，推測是由于ages與no的化學(xué)反應使no失活所致。bucala等〔15〕也發(fā)現age-酪氨酸或age-白蛋白在體外可消耗no，且僅millard反應終末產(chǎn)物ages有此作用，而中間產(chǎn)物schiff堿、amordori產(chǎn)物等則無(wú)作用。推測糖尿病或高血糖狀態(tài)下ages在內皮下膠原和基底膜蛋白質(zhì)上沉積，消耗從血管內皮彌散來(lái)的no，使到達平滑肌細胞的no減少，從而引起no-依賴(lài)的血管舒張障礙。他們的實(shí)驗還表明糖尿病大鼠血管舒張障礙出現的時(shí)間與ages形成的時(shí)間一致，實(shí)驗提示糖尿病動(dòng)物體內ages隨時(shí)間而增加，并與糖尿病引起的血管舒張障礙同步，體外實(shí)驗也表明no水平與ages濃度呈負相關(guān)。ages可能通過(guò)兩條途徑影響n(yōu)o舒血管作用：(1)與no進(jìn)行快速化學(xué)反應，使no滅活；(2)與no競爭結合其載體分子，使載體分子喪失運載no的能力〔16〕。

　　四、小結

　　糖尿病時(shí)血管內皮依賴(lài)的血管舒張功能下降可能與下列因素有關(guān)：(1)no合成減少；(2)no滅活增加；(3)no從內皮擴散到平滑肌的過(guò)程受阻；(4)一些受體功能發(fā)生改變(如no受體下調)；(5)血管內皮釋放的縮血管物質(zhì)增多。

　　糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展不是由單一因素決定的，而是多因素共同作用的結果。在糖尿病的不同階段、不同器官占主導地位的機制可能都有不同。最近watcher等〔17〕也提出no在糖尿病時(shí)的變化是一個(gè)隨病程改變的過(guò)程，即早期no代償性合成增加而晚期則合成減少。

　　已有不少證據表明，在糖尿病動(dòng)物飲食中添加no合成底物l-arg可使糖尿病動(dòng)物體內no合成增加，從而延緩糖尿病血管病變的發(fā)生或改善已有的糖尿病血管病變〔5〕。最近，又有學(xué)者發(fā)現運動(dòng)可以使糖尿病患者體內no合成增加，從而延緩糖尿病內皮受損〔18〕。這些結果為臨床通過(guò)增加患者體內no水平防治糖尿病血管內皮損傷提供了依據。

（實(shí)習編輯：吳韋杰）