ⅱ型糖尿病(niddm)的發(fā)病機理

　?、⑿吞悄虿〉牟C特點(diǎn)為胰島素分泌遲緩和胰島素抵抗所致的胰島素相對不足。在遺傳的基礎上，由于胰島素受體數目減少或親和力下降，受體與胰島素的結合下降以及胰島細胞對葡萄糖刺激的應激能力減弱等原因，發(fā)生胰島素分泌遲緩、高峰后移以及胰島素抵抗，致使胰島素不能正常發(fā)揮生理將就。雖然胰島素的時(shí)不時(shí)正?；蚱?，但仍不能江中維持正常代謝的需要，發(fā)生用一句話(huà)來(lái)說(shuō)素相對不足，使血糖升高，導致糖尿病。引起胰島素相對不的病理機制主要有以下幾點(diǎn)[1]：

　　(1)胰島素受體學(xué)說(shuō)。對胰島素敏感的組織細胞(如脂肪細胞敏感度為90%～98%、肌肉細胞為80%、肝細胞為65%)其細胞膜上都有數目眾多的胰島素受體。胰島素必須與受體結合才能發(fā)揮其生理效應，即結合后固定在細胞膜上時(shí)，才有可能使細胞周?chē)钠咸烟禽斔瓦M(jìn)入到細胞中去，被組織利用。受體的數目與胰島的親和力，同胰島素的生物效應有直接關(guān)系。在同等血漿胰島素水平時(shí)，胰島素受體數目越多或親和力越強，島素作用能力越強，即組織對胰島素愈敏感。反之，胰島素受體數目減少時(shí)，胰島素作用能力減弱，即組織細胞對胰島素不夠敏感，也可以說(shuō)，組織細胞對胰島素有了抵抗。

　　胰島素非依賴(lài)型糖尿病(ⅱ型糖尿病)，由于遺傳缺陷，使病人細胞膜上的胰島素受體數目減少，或數目雖不少，但有缺陷，結合力減弱。表現為受體與胰島素結合只約為正常人的40%左右，以致胰島素不能充分發(fā)揮其正常的生理效應。肥胖型糖尿病人，由于脂肪增多，體內胰島素受體數顯著(zhù)減少，產(chǎn)生胰島素抵抗，影響胰島素的生物效應，而飲食過(guò)多，高胰島素血癥，加彼一時(shí)胰島負擔，形成惡性循環(huán)，最后導致胰島素相對不足的糖尿病。

　　近年來(lái)新近的研究表明，胰島素非依賴(lài)型糖尿病(ⅱ型糖尿病)在發(fā)病機理上，不僅存在著(zhù)外周胰島素受體障礙或缺陷，而且還存在著(zhù)受體前缺陷和受體后缺陷。受體前缺陷是指非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的胰島細胞較正常人50%以上，其胰島β細胞儲備功能減低，或存在胰島素結構缺陷，或胰島素抗體形成。而受體后缺陷則指由于遺傳因素使靶細胞內酶系統異常，影響用一句話(huà)來(lái)說(shuō)素對細胞內物質(zhì)代謝調節的控制，降低胰島素的生物效應。以上環(huán)節無(wú)論是受體本身或受體前、受體后障礙都可影響胰島素作用發(fā)揮，進(jìn)而導致糖尿病發(fā)生。

　　(2)葡萄糖受體學(xué)說(shuō)。胰島素相對不足，不僅與外周胰島素受體數和結合力有關(guān)，而且還與胰島β細胞對葡萄糖的反應失常，缺乏對葡萄糖的應激反應密切相關(guān)。

　　葡萄糖受體為存在于胰島細胞膜上接受血糖刺激的受體，是一中腎上腺素受體，當流經(jīng)胰島血流中的葡萄糖濃度變化時(shí)，刺激葡萄糖受體通過(guò)camp并在ca++作用下引起胰島素的釋放，niddm病人存在對血糖反應異常，胰島素分泌減低。這種胰島素分泌改變不是由于細胞破壞和胰島素民障礙，而是由于葡萄糖受體功能異常所致。

　　研究表明，給非胰島素依賴(lài)型糖尿病人口服葡萄糖，觀(guān)察其胰島素釋放曲線(xiàn)，發(fā)現多數病人與正常人不同。其釋放曲線(xiàn)常顯示出胰島素的分泌量較低，分泌高峰延遲出現，高峰不出現在20～60分鐘，而是后延到120分鐘。這說(shuō)明，非胰島素依賴(lài)型糖尿病的發(fā)病不僅有外周對胰島素的抵抗性，還有β細胞分泌功能不正常，即分泌和胰島素能力減低，釋放緩慢(揭示β細胞有內在缺陷)。觀(guān)察發(fā)現，有的ⅱ型糖尿病病人在糖尿病前期，胰島素分泌量減少，β細胞對葡萄糖刺激的反應降低?；瘜W(xué)性糖尿病期，外周組織對胰島素不敏感，臨床期時(shí)，葡萄糖刺激胰島素的能力進(jìn)一步減退，所以，胰島素分泌能力減低，以血中胰島素反應遲緩為主要原因。故此，目前認為糖尿病人胰島β細胞上的葡萄糖受體可能存在有缺陷，這種缺陷無(wú)疑與遺傳因素有關(guān)，但具體理有待進(jìn)一步研究。

　　(3)雙激素學(xué)說(shuō)。糖尿病血糖增高的發(fā)病機理不僅由于胰島素相對或絕對不足，而且還與胰升血糖素的相對或絕對增高密切相關(guān)。正常人血糖過(guò)高時(shí)胰升血糖素受抑制，但糖尿病高血糖時(shí)則不受抑制，尤其在酮癥酸中毒時(shí)，胰升血糖素比正?；蹈?～4倍。因此，糖尿病病人胰升血糖素較正常人明顯升高。它和胰島素相對或絕對不足，共同作用引起和加重血糖濃度的升高。胰島素不足既不能有效地降低血糖，也不能抑制胰高血糖素，而此時(shí)胰高血糖素的異常增高，反過(guò)來(lái)抑制胰島素，使胰島素更加不足。二者相互作用例血糖更高，糖尿病加重。

　　根據組織學(xué)上胰島α細胞和β細胞密切分布關(guān)系來(lái)看，胰島素和胰升血糖素對糖代謝穩定性的維持，都起重要作用，雖然糖尿病與胰島素有密切關(guān)系，但胰高血糖素增高在糖尿病發(fā)病也具有重要作用。

　　研究表明，胰升血糖素對糖尿病的作用主要是增加肝糖原分解及葡萄糖異生，減少糖原酵解，促進(jìn)脂肪分解，因此胰升血糖素增多時(shí)可出現高血糖。目前許多實(shí)驗及臨床依據是：①許多臨床及實(shí)驗證實(shí)，不論任何類(lèi)型的糖尿病或非糖尿病中所出現的高血糖癥均伴有相對或絕對的高胰升血糖素血癥，包括人類(lèi)原發(fā)性糖尿??；中國田鼠糖尿病、犬及大白鼠中四氧嘧啶性糖尿病、大白鼠鏈脲佐菌素糖尿病、大白鼠中抗胰島素血清性糖尿病、犬由氯苯甲噻二嗪及甘露庚酮糖所致的糖尿??；急性創(chuàng )傷、灼傷、心肌梗塞、出血性休克時(shí)應激性高血糖癥等，均有胰升血糖素升高。說(shuō)明引起高血糖的主要因素并非僅僅胰島素相對或絕對不足，而且還有相對或絕對的胰升血糖素增多。②用生長(cháng)抑素(ghih)將胰升血糖素及胰島素分泌抑制后，再滴注外源泉性胰升血糖素后血糖又可升高，且滴注時(shí)血糖升高又不能用胰島素防止?？梢?jiàn)此種外源性胰血糖素的升血糖作用大于胰島素的降糖作用，故血糖升高系由胰升血糖素起主要作用。③將ghih給糖尿病病人或四扭送嘧啶性糖尿病犬滴注后血糖過(guò)高，此效應在垂體切除后仍有效，可見(jiàn)ghih的作用并非通過(guò)抑制生長(cháng)激素等垂體激素生，主要是通過(guò)抑制胰升血糖素而發(fā)生。

　　(4)神經(jīng)多肽學(xué)說(shuō)。近年來(lái)，根據國外資料，不少學(xué)者認為非胰島素依賴(lài)型(ⅱ型0糖懶洋洋現人不僅是原發(fā)性胰島功能衰竭所致，而且還由于基因決定的對內源泉性的神經(jīng)多肽過(guò)度敏感，引起交感神經(jīng)過(guò)度興奮及腎上腺素分泌亢進(jìn)，使肝糖原辦理出增多，胰島素釋放受抑制所致致。

　　實(shí)驗研究表明，大劑量的阿片神經(jīng)多肽可相起高血糖。嗎啡有升高血糖的作用。若將嗎啡注入貓的腦干，可迅速相起嚴重高血糖，β內啡肽有同樣作用。若切除交感神經(jīng)或腎上腺，其高血糖作用減弱。其機制在于中樞神經(jīng)，通過(guò)交感神經(jīng)而導致高血糖。

　　另?yè)蟮?，低濃度內啡?注射到孤立胰腺)能刺激胰島素分泌，而高濃度則有抑制胰島素的作用。因此，神經(jīng)多肽可作腦干(中樞作用)及β細胞(外周作用)相起高血糖，在β細胞可因劑量不同而得到相反效應。

（實(shí)習編輯：吳韋杰）