胰島素作為降低血糖、促進(jìn)合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來(lái)的研究發(fā)現，除降糖以外，胰島素亦可通過(guò)其調節代謝、抗凋亡、抗炎等作用來(lái)降低血脂，改善胰島β細胞功能，保護血管平滑肌細胞、心肌細胞以及肝細胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現為糖尿病患者及早或長(cháng)期使用胰島素提供了更為可靠的依據。

　　今年的糖尿病治療市場(chǎng)，當是胰島素最激烈的爭奪戰場(chǎng)，除了原先禮來(lái)等著(zhù)名國外制藥公司將繼續大力推廣這類(lèi)產(chǎn)品外，法國賽諾飛－安萬(wàn)特公司不僅會(huì )全力打造基礎胰島素品牌，還會(huì )引進(jìn)超短效胰島素類(lèi)似物－谷賴(lài)胰島素，德國拜爾藥業(yè)也將涉足胰島素領(lǐng)域……

　　胰島素作為降低血糖、促進(jìn)合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來(lái)的研究發(fā)現，除降糖以外，胰島素亦可通過(guò)其調節代謝、抗凋亡、抗炎等作用來(lái)降低血脂，改善胰島β細胞功能，保護血管平滑肌細胞、心肌細胞以及肝細胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現為糖尿病患者及早或長(cháng)期使用胰島素提供了更為可靠的依據。

　　本文是江蘇省中西醫結合醫院內分泌科王昆醫生幾年前書(shū)寫(xiě)的一篇的綜述性文章，他從胰島素的代謝性作用、抗細胞凋亡作用和抗炎效應等幾方面對胰島素降糖以外的作用給予了深刻的描述，至今仍是一篇上乘的作品。

　　1、胰島素的調脂作用

　　胰島素作為調節代謝的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促進(jìn)肝臟脂肪酸及蛋白合成等作用。

　　除高糖血癥之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸升高等脂代謝紊亂。多項臨床研究表明，短期胰島素治療可有效控制高脂血癥。Najjar等認為，長(cháng)期高胰島素血癥可促進(jìn)脂肪酸合成酶（FAS）mRNA轉錄，導致游離脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰島素治療能夠通過(guò)誘導癌胚抗原相關(guān)性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，緩解高FFA血癥。Zhang等也發(fā)現，長(cháng)期高胰島素血癥將通過(guò)上調脂肪細胞環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反應。而短期胰島素治療可阻斷脂肪細胞β腎上腺能受體，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小體包被蛋白磷酸化，從而削弱解脂反應，降低FFA合成。

　　2、胰島素的抗凋亡作用

　　晚近的研究表明，胰島素可作為一種細胞調節因子抑制多種細胞的凋亡過(guò)程。而Caspase3是此過(guò)程中的關(guān)鍵酶，一旦被激活將導致細胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通過(guò)激活或抑制Caspase3活性來(lái)發(fā)揮凋亡調節作用。胰島素正是作用于上述Caspase3、Bcl-2及Bad等凋亡調節因子而抑制細胞凋亡的。

　　2.1胰島素對β細胞的保護作用

　　國內翁建平教授等通過(guò)早期短時(shí)使用胰島素泵治療，發(fā)現強化血糖控制可以有效改善胰島細胞功能，而胰島素治療更有利于胰島細胞功能的恢復。

　　Paul等報道，2型糖尿病患者長(cháng)期處于氧化應激反應狀態(tài)，后者所致細胞凋亡是導致β細胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂環(huán)境刺激β細胞內活性氧（ROS）水平升高，形成的所謂糖毒性及脂毒性在上述過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。Hertzel等認為，早期胰島素治療可通過(guò)改善胰島素抵抗、減少肝糖輸出、降低血脂，來(lái)抑制糖毒性及脂毒性對β細胞的損害；但胰島素對β細胞的直接保護作用仍不明確。

　　Maeda等新近研究提示，胰島素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途徑，激活Akt（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），誘導促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β細胞凋亡，減少氧化應激對β細胞的損害。而Rakatzi等又發(fā)現，超短效胰島素類(lèi)似物Glulisine（InsulinGlulisine,IG）可通過(guò)促使胰島素受體底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase3水平、減少β細胞核小體釋放，進(jìn)一步抑制β細胞凋亡，維持β細胞的分泌功能。

　　2.2胰島素對心肌細胞的保護作用

　　Ryuichi等研究發(fā)現，原發(fā)性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎縮及血液再灌注的同時(shí)，可出現部分心肌細胞凋亡，后者將導致心力衰竭，而氧化應激反應是心肌細胞凋亡主要原因。進(jìn)一步研究提示，胰島素亦可通過(guò)PI3-kinase/Akt途徑抑制心肌細胞的凋亡過(guò)程，由此起到心肌保護作用。

　　2.3胰島素對血管平滑肌細胞的保護作用

　　Nakazawa等報道，糖尿病狀態(tài)下，由于胰島素的活性減退將導致血管平滑肌細胞凋亡增加，促進(jìn)不穩定性粥樣斑塊的形成。而生理劑量的胰島素可通過(guò)激活PI3-kinase途徑，上調凋亡抑制基因Bcl-2表達，抑制Caspase3活性，發(fā)揮抗血管平滑肌細胞凋亡作用。提示胰島素治療有助于保護血管平滑肌細胞，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。

　　2.4胰島素對肝細胞的保護作用

　　Jeschke等報道，胰島素治療可降低急癥患者多臟器衰竭的發(fā)生率。其中，對肝細胞的保護作用至關(guān)重要，胰島素可有效減少受損肝細胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同時(shí)降低Caspase3濃度，促進(jìn)Bcl-2的表達，提示胰島素對肝臟的保護是通過(guò)抑制肝細胞凋亡而實(shí)現的。

(實(shí)習編輯:謝運勝)