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表觀(guān)基因組分析揭示胰島素抗性新線(xiàn)索

2016-11-14 來(lái)源:糖尿病好醫生  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:表觀(guān)基因組學(xué)修飾是指DNA結構的變化,它們不同于突變,可以在細胞分裂時(shí)在細胞與細胞之間進(jìn)行傳遞,并從一代傳遞給下一代。

  通過(guò)研究胰島素的細胞結構和功能,美國貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)的研究人員帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組,揭開(kāi)了胰島素抗性(2型糖尿病的一個(gè)標志)發(fā)展中以前未知的步驟。相關(guān)研究結果發(fā)表在2015年1月份的《NatureCellBiology》雜志,他們這項令人驚訝的新發(fā)現,確定了兩個(gè)轉錄因子——糖皮質(zhì)激素受體(GR)和維生素D受體(VDR),它們在胰島素抵抗中發(fā)揮重要的作用,從而提供了第一手證據表明,細胞核中的變化是導致這種疾病的原因,并為2型糖尿病藥物開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。

  本文資深作者、哈佛醫學(xué)院醫學(xué)教授、BIDMC內分泌學(xué)、糖尿病和代謝部門(mén)的EvanRosen博士解釋說(shuō):“我們想了解,最初發(fā)生了什么事情使身體變得反應遲鈍并不再‘聽(tīng)從于’胰島素。胰島素抵抗已經(jīng)仔細研究了幾十年,但是大多數研究都集中在激素產(chǎn)生后細胞中立即發(fā)生的快速事件。通過(guò)表觀(guān)基因組作圖,我們現在已經(jīng)確定了需要較長(cháng)時(shí)間發(fā)展的事件,而且包括以前未知的生物學(xué)通路。也許最重要的是,我們發(fā)現,這些通路在細胞核中通過(guò)調控關(guān)鍵靶基因的表達而發(fā)揮完全作用,但許多人認為這個(gè)過(guò)程與這種常見(jiàn)疾病的發(fā)展無(wú)關(guān)。”

  以前對胰島素抗性的研究,幾乎都僅集中在細胞表面或附近的蛋白質(zhì)及細胞功能,胰島素在此部位進(jìn)行結合。然而,流行病學(xué)和分子數據表明,導致胰島素抗性的事件,也可能發(fā)生在細胞核中,那里儲存著(zhù)DNA信息。

  Rosen指出,其中一個(gè)這樣的證據來(lái)自于圍繞胎兒編程(fetalprogramming)的觀(guān)察。他解釋說(shuō):“胎兒編程集中在宮內環(huán)境暴露。所以,例如,胚胎從母體那里接受太少還是太多的營(yíng)養,可能致使一個(gè)人在成年后患上肥胖者還是糖尿病,這反過(guò)來(lái)又可以傳遞給下一代。有許多證據表明,胰島素抗性可以通過(guò)這種方法傳遞,并且這種類(lèi)型的代際事件(intergenerationalevent)幾乎一定發(fā)生在細胞核中。”

  表觀(guān)基因組學(xué)修飾是指DNA結構的變化,它們不同于突變,可以在細胞分裂時(shí)在細胞與細胞之間進(jìn)行傳遞,并從一代傳遞給下一代。通過(guò)定位這些修飾,科學(xué)家能夠獲得細胞核功能的重要見(jiàn)解。

  為了更好地了解表觀(guān)基因組在胰島素抗性狀態(tài)中是如何改變的,研究小組用兩種化合物(類(lèi)固醇地塞米松和細胞因子腫瘤壞死因子α,TNF)的其中一種來(lái)處理脂肪細胞。Rosen說(shuō):“從本質(zhì)上說(shuō),這些藥物預計將在細胞中引起幾乎相反的效果,可是我們知道這兩種藥物都會(huì )引起胰島素抵抗。這為我們提供了一個(gè)獨特的機會(huì ),探討每種藥物如何影響細胞的表觀(guān)基因組。然后,通過(guò)重點(diǎn)觀(guān)察兩種藥物處理所產(chǎn)生的共同變化,我們可以辨別出哪些表觀(guān)基因組事件可能是胰島素抵抗的核心。”由于所分析的表觀(guān)基因組變化類(lèi)型發(fā)生在轉錄因子的結合部位,該研究小組可以使用他們的數據來(lái)推斷,哪種轉錄因子可能參與了胰島素抵抗的發(fā)展。

  Rosen說(shuō):“糖皮質(zhì)激素受體(GR)和維生素D(VDR)受體剛好符合要求。”隨后的一系列實(shí)驗證實(shí),GR和VDR受體的確合作并共同導致了胰島素抵抗。

  Rosen說(shuō):“我們的發(fā)現是出乎意料的,有幾個(gè)原因。首先,TNF是一種強的炎癥誘導因子,而GR可以防止炎癥。此外,較高的維生素D水平與更好的胰島素敏感性相關(guān),因此我們很驚訝地發(fā)現,VDR與胰島素抵抗有關(guān)。這些結果對于圍繞‘維生素D和代謝健康之間關(guān)系’的一些基本假設,提出了質(zhì)疑。更重要的是,這些數據告訴我們,對于觸發(fā)糖尿病的基本機制,我們還有很多需要了解的地方,這些結果為我們開(kāi)發(fā)糖尿病藥物指出了新的途徑。”

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