胰島素需要1次或多次皮下注射，使得許多糖尿病患者對胰島素的使用有恐懼感。吸入胰島素研發(fā)成功為這些糖尿病患者提供了另外一種選擇。吸入性胰島素是把胰島素制備成粉劑（如Exubera），或把胰島素吸附在惰性賦形劑上（如技術(shù)粒胰島素），通過(guò)特制的吸入器將胰島素彌散入肺泡，進(jìn)入血循環(huán)發(fā)揮降血糖作用。

　　Exubera：首個(gè)上市的吸入胰島素，2年后退市

　　2006年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準了第一個(gè)吸入胰島素Exubera（EXU）上市。歐洲愛(ài)爾蘭和德國等國也上市了這種吸入胰島素。

　　Exubera雖能有效控制餐后血糖，且降低糖化血紅蛋白（HbA1c）程度與皮下注射胰島素相似，但應用后會(huì )使咳嗽增加3～4倍，并導致肺功能輕度惡化，令糖尿病患者和醫生都難以接受。此外，其吸入裝置操作復雜，價(jià)格較貴，Exubera被批準上市后不到2年即自動(dòng)退市。此后多家醫藥公司放棄了對吸入胰島素的研發(fā)。審視Exubera上市后的臨床研究結果，可有助于推測吸入胰島素的前景和未來(lái)。

　　臨床研究1

　　580例1型糖尿病患者，在基礎胰島素（中效或長(cháng)效）治療的基礎上，隨機分為EXU吸入組（n=290）和皮下短效胰島素（SC）組（n=290），治療2年后比較其安全性和有效性。除咳嗽之外，EXU較SC胰島素有諸多利好——餐時(shí)胰島素使用劑量小，空腹血糖下降顯著(zhù)，體重增加少。文章結論認為，與SC胰島素相比，吸入胰島素EXU用于成人1型糖尿病治療的肺功能變化很小，且主要見(jiàn)于使用早期。經(jīng)過(guò)2年治療，肺功能變化不呈進(jìn)展性變化。

　　臨床研究2

　　635例不吸煙的2型糖尿病患者隨機分組，在基礎胰島素（中效或長(cháng)效）治療的基礎上，接受吸入胰島素EXU和SC作為餐時(shí)胰島素，觀(guān)察2年治療的療效和安全性。兩組HbA1c下降相近，差值0.09%；EXU組空腹血糖下降大于SC組，差值-12.4mg/dl；EXU組體重增加少于SC組；低血糖發(fā)生兩組相當。在治療的前3個(gè)月，第一秒用力呼氣量（FEV1）在EXU組較SC組下降顯著(zhù)，其后不再進(jìn)展。

　　臨床研究3

　　一項薈萃分析納入1048例1型糖尿?。‥XU組527例，SC組521例）患者和912例2型糖尿?。‥XU組460例，SC組452例）患者，比較了EXU和SC的療效和安全性。結果表明，無(wú)論是1型還是2型糖尿病，EXU組體重增加少于SC組，HbA1c無(wú)明顯差別，低血糖事件和嚴重低血糖無(wú)顯著(zhù)差別。

　　Afrezza：目前美國上市的唯一吸入胰島素

　　2010年，新型吸入胰島素問(wèn)世。但FDA曾于2010和2011年兩次拒絕批準該產(chǎn)品，這可能與其采用的吸入器有關(guān)。

　　2014年，更加簡(jiǎn)便的新型吸入裝置Gen2吸入器研發(fā)成功。2014年6月，FDA批準速效吸入胰島素Afrezza上市，2015年1月推向市場(chǎng)。

　　與皮下注射相比，吸入胰島素（不論是人胰島素還是胰島素類(lèi)似物）吸收更快，發(fā)揮作用更迅速，10～15分鐘達峰值，模擬第一時(shí)相胰島素的分泌。但吸入胰島素的生物利用度較皮下注射低。

　　Afrezza及其吸入裝置簡(jiǎn)介

　　制備吸入胰島素需要首先用生物材料如富馬酸二酮哌酰（FDKP）制備成微晶粒（平均直徑2.5μm，略顯酸性），然后把凍干胰島素粉制備成穩定的微小顆粒，吸附在FDKP顆粒上。在吸入肺泡時(shí)，FDKP可以被吸收，但是不被代謝而從尿中以原型排出。

　　此型胰島素早期所采用的吸入裝置為MedTone吸入器。通過(guò)吸入器給予胰島素后約40%到達肺部，且在肺內均勻分布，而賦形劑FDKP迅速從肺內清除。Afrezza在開(kāi)始進(jìn)餐20分鐘內使用，有4個(gè)單位和8個(gè)單位兩種規格，未接受過(guò)胰島素治療的患者起始劑量為每餐4個(gè)單位。

　　Afrezza吸入胰島素臨床試驗

　　治療1型糖尿病

　?、倩A胰島素治療的1型糖尿病患者分別加入吸入胰島素（n=174）和門(mén)冬胰島素（n=171）治療。1型糖尿病使用基礎胰島素治療，餐時(shí)加吸入胰島素非劣于門(mén)冬胰島素，但是低血糖少，體重增加少，咳嗽發(fā)生率顯著(zhù)增加。②3017例1型糖尿病使用Afrezza治療24周，平均HbA1c水平下降0.4%。③一項為期24周、納入500例1型糖尿病患者的研究證實(shí)，吸入胰島素與長(cháng)效胰島素聯(lián)合應用的降糖效果與皮下注射胰島素類(lèi)似物相似，但Afrezza組低血糖少。

　　治療2型糖尿病

　?、倏诜堤撬幬镅强刂撇患训?991例2型糖尿病使用Afrezza治療24周，HbA1c水平下降0.4%，餐后血糖水平和波動(dòng)分別降低43%和56%。②677名使用胰島素（聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥）血糖控制不佳的糖尿病患者隨機接受吸入胰島素+睡前甘精胰島素或每日兩次預混胰島素治療，吸入胰島素組HbA1c下降幅度不劣于預混胰島素組。③一項納入12項研究的薈萃分析（n=5273）顯示，吸入胰島素降糖作用不及皮下注射胰島素，但嚴重低血糖發(fā)生率少，體重增加少于皮下注射胰島素。吸入胰島素可用于需要胰島素強化治療而又不希望皮下注射者，不建議肺部疾病患者使用吸入胰島素。

　　用于閉環(huán)治療系統

　　9例受試者，混合餐50g碳水化合物，餐前給予10U吸入胰島素，皮下胰島素注射作對照。吸入胰島素治療減少餐后血糖峰值更大。

　　Afrezza吸入胰島素的不良反應與禁忌證

　　咳嗽是吸入胰島素最常見(jiàn)的不良反應，是導致停藥的首要原因。因此，應在A(yíng)frezza治療前和治療6個(gè)月后進(jìn)行肺功能評估，之后每年1次。有支氣管痙攣等呼吸系統癥狀者可縮短評估間隔。第一秒用力呼氣量（FEV1）下降≥20%或呼吸癥狀持續，應停用Afrezza。FEV1水平輕度下降是可逆和非進(jìn)展性的。Afrezza禁用于慢性肺病患者，吸煙者或戒煙不足6個(gè)月者不宜使用。

　　吸入胰島素是否升高肺癌發(fā)生風(fēng)險？有研究顯示使用Afrezza治療的患者肺癌發(fā)生率為0.8例/1000人·年，與美國人群肺癌發(fā)生率相似。FDA總結Exubera有關(guān)的肺癌發(fā)生率比對照者高5倍多，但病例數少，需進(jìn)一步證實(shí)。

　　綜上，吸入胰島素主要用于需要多次胰島素治療而又不認可皮下注射的1型和2型糖尿病患者，或者使用皮下注射胰島素發(fā)生餐后低血糖的患者。吸入胰島素發(fā)揮作用迅速，作用時(shí)間短暫，降糖作用不劣于皮下注射，且低血糖發(fā)生少?？人允俏胍葝u素最常見(jiàn)副作用，但多數較輕且短暫。同時(shí)，FEV1減少為非進(jìn)行性，可以逆轉。長(cháng)期使用應該定期監測肺功能。

　　但要注意，吸入胰島素不能代替長(cháng)效胰島素，主要用于1型糖尿病的治療，需要與長(cháng)效胰島素聯(lián)合使用。不推薦酮癥酸中毒患者使用吸入胰島素，因為已有臨床試驗證實(shí)，使用Afrezza的患者酮癥增加。此外，吸入胰島素最好不用于吸煙的糖尿病患者，以避免其肺功能進(jìn)一步下降。

　　吸入胰島素得到了越來(lái)越多關(guān)注和期待，在廣泛應用于糖尿病患者之前，還有一些問(wèn)題需要解決，應在大規模臨床試驗中，對藥物的安全性和糖尿病及其并發(fā)癥的控制情況進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察。