自1889年,OskarMinkowski等初次發(fā)現胰腺和糖尿病之間的關(guān)系后，胰島細胞（isletofLangerhans）與糖尿病的關(guān)系逐漸明朗。1921年FrederickBanting、CharlsBest、JohnMacleod及JamesCollip共同協(xié)作提純了牛胰島素,并于1922年首次成功救治糖尿病患者。次年,禮來(lái)公司開(kāi)始量化生產(chǎn)高純度牛胰島素并迅速應用于全球糖尿病患者的治療。胰島素從基礎研究到臨床應用的轉化之快以及帶來(lái)的巨大獲益，一直是醫學(xué)史上的一段傳奇。除1923年Banting等獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎之外，歷史上許多里程碑式的研究發(fā)現也與胰島素有關(guān)。例如1958年英國分子生物學(xué)家FrederickSanger因發(fā)現胰島素的一級結構獲得諾貝爾化學(xué)獎，RosalynSussmanYalow則因發(fā)展了放免法測定血清胰島素獲得了1977年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。在90余年的時(shí)間里，胰島素徹底改變了糖尿病患者，特別是1型糖尿?。═1DM）患者的生活質(zhì)量，并極大延長(cháng)了患者的生存期。

　　一、胰島素從何而來(lái)

　　1922年初,多倫多綜合醫院中的兒童糖尿病患者接受了第一批來(lái)自于牛胰腺提取物的治療,眾多昏迷狀態(tài)的患者奇跡般地蘇醒,宣告了T1DM不再是不治之癥。而我國早在1923年7月,即禮來(lái)公司開(kāi)始在北美大規模生產(chǎn)胰島素后不到半年的時(shí)間,北京協(xié)和醫院就已經(jīng)開(kāi)始用胰島素治療糖尿病了。此后人們對胰島素的進(jìn)一步研究從未停止。1936年HansChristianHagedorn將精蛋白、鋅與豬胰島素混合，發(fā)現能延長(cháng)豬胰島素在人體內的作用時(shí)間，這便是至今仍在廣泛使用的唯一的中效胰島素（NPH）。NPH的出現使得患者能更加平穩地控制血糖，其與短效胰島素混合制劑的應用也是NPH經(jīng)久不衰的原因。

　　在20世紀50年代牛胰島素一級結構被探明后，我國科學(xué)家王應睞、鄒承魯等于1958年開(kāi)始探索用化學(xué)方法合成胰島素。1965年9月，我國學(xué)者完成了結晶牛胰島素的全合成，其結構、生物活性、物理化學(xué)性質(zhì)均與天然牛胰島素一致，成為世界上第一個(gè)人工合成的蛋白質(zhì)。在基因重組技術(shù)的快速發(fā)展下，1978年美國率先生產(chǎn)出與人胰島素序列完全一致的胰島素產(chǎn)品，于1982年成“Humulin”為第一個(gè)進(jìn)入商業(yè)銷(xiāo)售的重組人胰島素。隨后，人們發(fā)現對于人胰島素C端的修飾可安全地改變其生物學(xué)特性，其中賴(lài)脯胰島素（insulinlispro，1996年）成為市面上第一個(gè)速效胰島素類(lèi)似物，甘精胰島素（insulinglargine，2000年）為第一個(gè)長(cháng)效胰島素類(lèi)似物。我國也于1998年成功研制出基因重組人胰島素，成為繼美國、丹麥之后第三個(gè)能生產(chǎn)銷(xiāo)售重組人胰島素的國家。隨著(zhù)工業(yè)技術(shù)及生物醫學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，吸入型胰島素制劑Afrezza已于今年通過(guò)美國食品藥品管理局（FDA）批準用于T1DM及2型糖尿病（T2DM）的治療，超長(cháng)效胰島素類(lèi)似物degludec也已被研發(fā)。

　　二、何時(shí)開(kāi)始，以及如何選擇胰島素制劑

　　胰島素的問(wèn)世使得越來(lái)越多T1DM患者病后生存時(shí)間達數十年甚至長(cháng)達80余年。此時(shí)可累及患者眼、腎臟、神經(jīng)系統等多器官系統的糖尿病慢性并發(fā)癥逐漸顯現出來(lái)。為全面評估血糖控制對T1DM患者微血管和大血管并發(fā)癥的影響,糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）于1983年正式啟動(dòng)。這項大型臨床研究于1993年首次揭示強化血糖控制，即利用每日至少三次皮下胰島素注射或胰島素泵持續輸注的方式控制血糖在一個(gè)“接近正常”的范圍內，能顯著(zhù)降低T1DM患者微血管并發(fā)癥的出現。DCCT及其后續的流行病學(xué)研究直接影響了T1DM患者胰島素方案的制定，使強化血糖控制成為首選治療方案。

　　區別于T1DM患者胰島素的絕對缺乏，1936年，HaroldHimsworth提出“許多糖尿病患者并非是胰島素缺乏而是存在胰島素抵抗”。是否依賴(lài)胰島素治療也一度成為區分T1DM和T2DM的標志。這在一定程度上限制并降低了T2DM患者對于胰島素治療的接受程度，部分醫務(wù)工作者也對于T2DM患者胰島素的使用持相當保守的態(tài)度。而現在我們知道，實(shí)際上胰島素抵抗與胰島β細胞損傷在T2DM中并存，但其病理生理改變以及自然病程在人群中存在很大的異質(zhì)性。因此對于T2DM患者，何時(shí)開(kāi)始使用胰島素、用哪種方案能最大限度地延緩患者并發(fā)癥的出現，便具有很大的選擇范圍。這個(gè)問(wèn)題也成為近十余年來(lái)眾多大規模臨床研究所關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）于1998至2000年發(fā)表的血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究，成為對胰島素治療T2DM觀(guān)念變革的一個(gè)重要轉折點(diǎn)。研究顯示，為期10年的強化血糖控制，相對于傳統血糖控制，更有效地降低了糖化血紅蛋白（HbA1c，分別為7.0%和7.9%），并顯著(zhù)減少了糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率。繼而有研究指出，在新診斷的T2DM患者中，早期應用胰島素較口服藥可保護甚至逆轉胰島β細胞功能?？刂铺悄虿』颊咝难芗膊★L(fēng)險行動(dòng)（ACCORD）研究則對強化血糖控制（HbA1c<6%）與常規血糖控制（HbA1c7.0%~7.9%）進(jìn)行比較，發(fā)現強化血糖控制雖延緩了大量蛋白尿及神經(jīng)病變出現的時(shí)間，但并沒(méi)有降低大血管事件的發(fā)生率，同時(shí)還導致體重、心血管事件死亡率及低血糖發(fā)生率增加。此外，在我國農村地區，患者對糖尿病及胰島素的普遍認知程度較低，導致胰島素使用的依從性、注射方式、劑量調整及血糖監測情況都難以達到理想狀態(tài)。因此無(wú)論是美國、歐洲的共識還是我國制定的糖尿病指南，都提出了“以患者為中心”的降糖模式，也就是需要考慮到患者對于胰島素的接受程度、依從性、耐受性以及經(jīng)濟等方面，來(lái)選擇是否開(kāi)始胰島素治療。

　　目前對于T2DM患者胰島素起始治療較常用且較易被接受的方案主要是：（1）基礎胰島素聯(lián)合口服藥物；（2）預混胰島素每天一次或兩次。在每天一次基礎胰島素的方案中，不少研究都對長(cháng)效胰島素類(lèi)似物（甘精胰島素或地特胰島素）和NPH的降糖效果進(jìn)行了比較。結果提示,在單用口服藥物控制HbA1c在7.5%~10.0%之間的患者,加用一次睡前甘精胰島素或NPH24周后或一日兩次地特胰島素或NPH26周后70%以上的，患者HbA1c均降至7.0%以下。其中血糖，達標同時(shí)又未發(fā)生低血糖的患者比例在長(cháng)效胰島素類(lèi)似物組中明顯高于NPH組。在65歲以上患者中進(jìn)行的SOLVETM國際臨床觀(guān)察研究的中國亞組分析提示，每日一次地特胰島素治療安全有效，在血糖達標的同時(shí)減少了老年患者口服藥物的應用，在有效生活干預的同時(shí)體重并未增加。

　　基于該類(lèi)臨床觀(guān)察的結果，美國和歐洲糖尿病學(xué)會(huì )（ADA-EASD）共識亦提出，口服藥物聯(lián)合每日一次基礎胰島素是較為簡(jiǎn)便且普遍接受程度較高的方案。而在此基礎上餐后血糖仍無(wú)法得到良好控制時(shí)，就需加用1~3次餐時(shí)大劑量胰島素（餐時(shí)-基礎聯(lián)合）或改用預混胰島素制劑。餐時(shí)-基礎聯(lián)合方案控制血糖靈活精確但較為繁瑣。如患者無(wú)法監測血糖并調整劑量，且對于胰島素注射認知不夠，復雜的降糖方案可能產(chǎn)生更為消極的結果。

　　我國一項大規模多中心臨床觀(guān)察研究提示，預混胰島素是目前我國T2DM人群中最常用的起始治療胰島素。預混胰島素中速/短效與中效比例固定，并不符合生理分泌模式，操作上更難調控，但每天只需1~2針的方式較能被患者所接受，操作性更強，適合進(jìn)餐固定并且需要簡(jiǎn)化胰島素注射方式的患者。相對于基礎胰島素注射方案來(lái)說(shuō)，預混胰島素的使用能更大幅度降低HbA1c，但同時(shí)低血糖發(fā)生率升高且患者體重增加更明顯。

　　在胰島功能完全喪失導致血糖波動(dòng)極大的患者，例如絕大多數T1DM，胰島素泵可能是更優(yōu)于餐時(shí)-基礎聯(lián)合的方案。但其在T2DM中的應用存在爭議。事實(shí)上目前并沒(méi)有在T2DM患者中開(kāi)展多次注射胰島素與胰島素泵的療效比較研究。

　　ADA-EASD2012年的聯(lián)合聲明總結了近年來(lái)眾多比較胰島素方案的研究所得到的結論：（1）任何胰島素都可以降低血糖及HbA1c水平（2）所有胰島素都有低血糖風(fēng)險及增加體重（3）劑量越大，加量越快，HbA1c更低，同時(shí)胰島素注射所帶來(lái)的風(fēng)險越大（4）相對于NPH，長(cháng)效胰島素減少了夜間低血糖的發(fā)生率；速效胰島素類(lèi)似物較重組人胰島素能更好地降低餐后2h峰值，但兩者在長(cháng)期控制HbA1c的效果上并無(wú)顯著(zhù)差異。

　　胰島素治療至今已經(jīng)過(guò)90余載，這一突破性發(fā)現改變了糖尿病患者的命運，迄今仍不斷完善各具特點(diǎn)的新劑型,以便合理、適時(shí)及個(gè)體化地應用，胰島素帶來(lái)的獲益難以估量。然而在我國,一部分糖尿病患者對于胰島素治療認識不足或存在誤區，胰島素起始治療較晚。調查表明，在我國口服2種或以上降糖藥物失效的T2DM患者，起始胰島素治療時(shí)的平均HbA1c為9.65%遠遠超過(guò)了國內外指南所推薦的平均HbA1c7%的水平。相比于發(fā)達國家,我國糖尿病流行病學(xué)和臨床研究相對滯后。對于慢性病的管理，如血糖的長(cháng)期控制情況、并發(fā)癥狀況、胰島素治療管理情況等尚不十分清楚。在不少起始胰島素治療的患者中，能堅持監測血糖并調整胰島素劑量的并不在多數，特別是采取較為復雜的多次注射方式的患者，血糖的自我管理情況難以得到保障。由于缺乏監測而產(chǎn)生的低血糖風(fēng)險甚至超過(guò)了控制血糖所帶來(lái)的獲益。因此我國亦需要通過(guò)隨訪(fǎng)、大規模流行病學(xué)調查及臨床觀(guān)察試驗來(lái)獲得更適合我國國情的胰島素治療方案，以指導臨床中胰島素起始治療的時(shí)機及方案選擇，使胰島素能為更多患者帶來(lái)光明和希望。