最近埃默里大學(xué)、斯克利普斯研究所、中科院上海藥物所、河南大學(xué)等在Diabetes雜志發(fā)表了一個(gè)新的小分子胰島素受體激動(dòng)劑[10]，能模擬胰島素的生理作用，對正常、I型糖尿病、II型糖尿病小鼠均有很強的降糖作用。
中國人對于天然藥物有一種天生的好感，對于轉基因方法生產(chǎn)的胰島素則是莫名的恐懼，各路神棍打著(zhù)植物胰島素、天然胰島素的旗號行騙。降糖中藥確實(shí)是有的，比如天芪降糖膠囊還做過(guò)不大不小的臨床試驗[1]，但療效一般都不怎么好，胰島素的地位無(wú)可撼動(dòng)，特別是對于I型糖尿病。
國外也一直在尋找可以代替胰島素的藥物，自己憑空設計不出來(lái)，于是想到了天然產(chǎn)物。1999年Merck取得突破性進(jìn)展，他們發(fā)現真菌（Pseudomassariasp.）提取物L(fēng)-783，281能夠激活胰島素受體（EC50=3-5μM）[2]，后來(lái)優(yōu)化出了活性更高的化合物(EC50=0.3μM)[3]。
L-783，281系列化合物有一定的降糖效果，但激活胰島素受體的能力比起胰島素來(lái)還有不小的差距，150mg/kg的L-783，281或者10mg/kg優(yōu)化后的化合物相當于中等劑量胰島素（0.4unit/kg）效果的30%[4]。
L-783，281是醌類(lèi)化合物，這是藥物化學(xué)家非常討厭的結構類(lèi)型，雖然做了一些實(shí)驗證明沒(méi)有醌類(lèi)可能的毒性，但終究是個(gè)潛在的隱患。另外L-783，281本身也存在脫靶現象，比如對IGFIR、EGFR也有微弱活性，后來(lái)又發(fā)現激活TRK神經(jīng)營(yíng)養因子受體[5]，加上當時(shí)Merck糖尿病pipeline中有更靠譜的DPP-4抑制劑西格列汀,L-783,281最終沒(méi)能走更遠。
后來(lái)大家陸續鑒定了一些化合物[6-9]，要么仍是醌類(lèi)結構[9]，要么結構簡(jiǎn)單到讓人不敢相信[6]，要么脫靶命中EGFR[8],讓人摸不著(zhù)頭腦。這些研究歸根結底指向了一個(gè)問(wèn)題，化合物與胰島素受體結合的瞬間發(fā)生了什么？Merck的論文中推測是誘導了構象變化，但至今沒(méi)有人拿到直接證據，我們能看到的只是胰島素受體激活后的一些現象。
這次糖尿病雜志報道了毛殼色菌素4548-G05[10]，10μM的4548-G05與25nM的胰島素效應相近，大約是100nM胰島素效應的一半。5mg/kg的4548-G05對I型糖尿病、II型糖尿病小鼠模型均有效，血糖濃度大約降低20%左右，未發(fā)現明顯的毒性。
研究人員做了4548-G05與胰島素受體的分子模擬對接，顯示4548-G05結合到了胰島素結合位點(diǎn)外面的一個(gè)區域，但仍然沒(méi)能說(shuō)明胰島素受體是如何被4548-G05激活，當然更不能說(shuō)明4548-G05與胰島素激活受體后的細微差異，況且分子對接結果本身是可信度最低的證據。
4548-G05的動(dòng)物實(shí)驗數據是非常不錯的，但目前FDA對糖尿病藥物副作用控制得非常嚴格，心血管風(fēng)險超30%就得追加試驗，超80%就沒(méi)有上市可能，藥企沒(méi)有膽量開(kāi)發(fā)分子機制不明的降糖藥，糖尿病藥物的后期試驗規模動(dòng)輒數千例，如果失敗損失不是一點(diǎn)點(diǎn)。
4548-G05分子機制研究的關(guān)鍵一步是得到4548-G05與胰島素受體結合時(shí)的準確構象，弄清楚從4548-G05結合到受體磷酸化這個(gè)時(shí)間段的細微變化，否則很難讓人相信小分子4548-G05具備胰島素的功能，不過(guò)這個(gè)應該夠發(fā)CNS了，做出來(lái)真不太容易。
另外，胰島素受體屬于激酶靶點(diǎn)，與它結構相似的蛋白有很多，不少是跟生長(cháng)因子有關(guān)的，
深入的雜泛性研究很有必要，盡可能排除脫靶效應，避免長(cháng)期使用后產(chǎn)生未預測到的副作用。
胰島素受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)潛力是非常大的，與一般的口服降糖藥不同，他不僅對普通II型糖尿病有效，對胰島素絕對缺乏的I型糖尿病也有效，甚至說(shuō)還能克服胰島素耐受性，可能比口服胰島素還逆天。4548-G05成功的可能性微乎其微，但市場(chǎng)也肯定不止100億吧！
滋陰補腎。用于腎陰虧損所致的頭暈耳鳴，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精。
健客價(jià)： ￥24.21．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類(lèi)口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥281.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥34適用于單靠飲食和運動(dòng)不能控制血糖的非胰島素依賴(lài)型糖尿病(II型)患者的治療?？蓡为氈委熁蚺c磺酰脲類(lèi)降藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。
健客價(jià)： ￥362型糖尿病(或非胰島素依賴(lài)性糖尿病，NIDDM)。
健客價(jià)： ￥20.5滋陰補腎，健脾生津。用于非胰島素依賴(lài)型糖尿病。
健客價(jià)： ￥20抗糖尿病藥物,屬胰島素增敏劑,可降低II型糖尿病胰島素抗性,通過(guò)增加胰島素受體的敏感性而降低血糖。
健客價(jià)： ￥21用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效。如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥22鹽酸二甲雙胍片： 1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類(lèi)口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。 硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變。
健客價(jià)： ￥623用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥15用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥6.8用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥8用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥10用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥13用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥5用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的 2 型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和 高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥 合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。
健客價(jià)： ￥39用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥5適用于單靠飲食和運動(dòng)不能控制血糖的非胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖I型）患者的治療?？蓡为氈委熁蚺c磺酰脲類(lèi)降藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。
健客價(jià)： ￥201）本品優(yōu)選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥301.本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素的用量，防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥10.51）本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥21適用于避孕和有助于防止性傳播疾病。
健客價(jià)： ￥9.9避孕及預防性病，艾滋病。
健客價(jià)： ￥39用于單純飲食控制不滿(mǎn)意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類(lèi)療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類(lèi)降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。
健客價(jià)： ￥20
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