1921年胰島素首次在加拿大多倫多醫院應用于臨床治療1型糖尿?。═1DM），從此T1DM開(kāi)始從急性致死性疾病轉變?yōu)槁约膊?。一個(gè)世紀以來(lái)，糖尿病胰島素治療發(fā)生了巨大的變化，從瓶裝胰島素注射器注射、注射筆注射、無(wú)針注射到連續皮下輸注泵，隨著(zhù)技術(shù)的不斷創(chuàng )新，里程碑式的進(jìn)步一個(gè)個(gè)的出現。盡管如此，多次外源性胰島素注射仍然無(wú)法與正常人生理性胰島素分泌模式相媲美，尤其對于病程較長(cháng)、胰島功能完全喪失的脆性糖尿病來(lái)講，即使基礎加三餐胰島素注射仍難避免血糖的巨幅波動(dòng)［1-2］。連續皮下輸注泵的應用可提供更為平穩的基礎胰島素，但仍不能做到根據血糖水平的按需輸注。因此，臨床治療的需求推動(dòng)了更接近生理性的胰島素輸注方式和技術(shù)的進(jìn)一步探索。

　　人工胰島是近年來(lái)研發(fā)的一種新型人體器官模擬器，能模擬正常人體胰島素分泌模式，根據患者的實(shí)時(shí)血糖水平24h不間斷向人體按需輸入胰島素，更接近正常人胰島，是更安全、可靠、方便、靈活的胰島素輸注系統［3-5］。

　　一、人工胰島優(yōu)點(diǎn)

　　人工胰島最大的優(yōu)點(diǎn)在于它能最理想地模擬人體內胰島β細胞的工作程序，迅速控制高血糖，使之恢復到正?；蚪咏?，而且穩定性較好，血糖較少波動(dòng)，這是一般的皮下胰島素注射治療所不能實(shí)現的。具體體現在以下幾個(gè)方面。

　　1.顯著(zhù)減輕患者痛苦：對于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，常年的皮下注射胰島素會(huì )引起皮下脂肪組織萎縮，形成橘皮樣凹陷及局部皮膚硬化，導致胰島素吸收不穩定。另外，每次大劑量注射易使皮下和血循環(huán)中胰島素水平大起大落，影響血管內皮功能。使用人工胰島，只要在皮下局部埋入軟管，可避免對皮膚的反復刺激損傷。

　　2.使用攜帶更方便：對一些生活工作無(wú)規律的患者來(lái)說(shuō)，使用人工胰島，可以不受時(shí)間、場(chǎng)所的限制，更好地控制血糖水平。

　　3.作用效果更明顯：每日多次注射胰島素，要求患者盡可能穩定進(jìn)食量和運動(dòng)量，否則容易發(fā)生低血糖，使血糖波動(dòng)幅度更大。人工胰島把基礎胰島素劑量分散在數小時(shí)內連續不斷地輸入，使24h之內血液中的胰島素保持在平穩水平，可有效緩解高血糖和低血糖交替的現象。國內外大量臨床研究證實(shí)，與傳統胰島素強化治療方案相比，人工胰島能更有效地減少血糖波動(dòng)。

　　4.更接近人體生理規律：人工胰島能模擬生理胰島素分泌時(shí)的波峰和波谷現象，在白天人體需要大量胰島素時(shí)自動(dòng)增加輸入，在夜間及需求量少時(shí)按預定程序減少胰島素供給量，科學(xué)的計量使全天胰島素用量達到最佳狀態(tài)。

　　二、研究現狀及進(jìn)展

　　上世紀70年代開(kāi)始，人工胰島就成為醫療行業(yè)和學(xué)者所努力追求的目標。然而，受連續血糖檢測技術(shù)發(fā)展的制約，有關(guān)人工胰島的研究也曾一直進(jìn)展緩慢。直到最近幾年，隨著(zhù)血糖檢測技術(shù)的突破，精確、便攜式胰島素泵和連續動(dòng)態(tài)血糖監測產(chǎn)品的出現，以及泵和傳感器之間無(wú)線(xiàn)通訊技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，才使得便攜、具有血糖閉環(huán)控制功能的人工胰島成為可能［6-7］。

　　1.動(dòng)態(tài)血糖監測(CGMS)［8］：目前的CGMS可以每1~5分鐘得到1次血糖水平測量值。根據能否實(shí)時(shí)獲得測量值，CGMS可以分為兩類(lèi)：回顧式CGMS和實(shí)時(shí)CGMS。毫無(wú)疑問(wèn)人工胰島首選實(shí)時(shí)CGMS。目前成熟的可以用于人工胰島的CGMS基本都是基于皮下測量的方法，即在皮下植入探針。組織間液中的微量葡萄糖不斷通過(guò)探針上的透析膜進(jìn)入酶反應層，同氧化酶發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生葡萄糖酸并釋放電子，電子由轉化器接受，形成氧化電流并通過(guò)導線(xiàn)傳出數據。研究觀(guān)察發(fā)現，CGMS測量值和真實(shí)血糖值之間存在一定的滯后，一方面是因為血糖和組織間液中的葡萄糖通過(guò)毛細血管壁達到動(dòng)態(tài)平衡需要時(shí)間，因此組織間液葡萄糖濃度的變化滯后于血糖變化，這一生理性時(shí)滯是皮下式CGMS的先天性缺陷；另一方面，由于信號傳輸和數據處理，也可能會(huì )延長(cháng)時(shí)滯。CGMS的測量時(shí)滯一般在6~15min［9-10］。減少校正次數和提高測量精度是改良皮下式CGMS的研究熱點(diǎn)，這需要不斷改進(jìn)工藝，是一個(gè)長(cháng)期的過(guò)程。無(wú)創(chuàng )式的CGMS一旦成熟，可以大幅度提高人工胰島的應用范圍?；谄渌w液(淚液、汗液等)的無(wú)創(chuàng )式CGMS是一個(gè)很有前途的方向。近期美國華盛頓大學(xué)和微軟公司合作研究的隱形眼鏡式CGMS取得了重要突破［11］，可通過(guò)眼球房水監測血糖水平，完全無(wú)痛，也避免了排異性和易感染等問(wèn)題，為CGMS精確測量提供了新的思路和方向。

　　2.胰島素泵：胰島素泵的出現大大減輕了患者每日多次皮下注射胰島素的痛苦，同時(shí)也可以得到更好的血糖控制效果，更為胰島素的全自動(dòng)輸注帶來(lái)了希望。根據給藥位置的不同，胰島素泵可分為植入式泵、連續靜脈輸注(CVII)泵、持續皮下胰島素輸注(CSII)。目前，CSII泵是應用最廣的胰島素泵。為了模擬正常人體的胰島素釋放規律，所有胰島素泵均采用基礎量和餐時(shí)量?jì)身椊M合的輸注方式。胰島素泵24h輸注基礎量，使餐間和夜間的血糖保持在安全的范圍。餐時(shí)量胰島素用來(lái)降低飲食帶來(lái)的血糖峰值。大部分的胰島素泵可以每1~5分鐘改變一次輸注速度，基本滿(mǎn)足了人工胰島閉環(huán)控制的硬件要求。與CGMS測量時(shí)滯類(lèi)似，胰島素輸入也存在時(shí)滯［12］。從得到輸入信號到胰島素被輸注到體內，中間存在著(zhù)設備性輸入時(shí)滯，通常微不足道，可以忽略不計；最主要的是從胰島素輸注入人體內到其發(fā)揮作用這之間的時(shí)滯。盡管速效胰島素的研究取得了很大的進(jìn)步，但是皮下輸注速效胰島素達到藥效峰值的時(shí)間仍有一定的延遲。為此，研究人員正在嘗試不同的方法提高胰島素的作用效率，比如在輸注胰島素的同時(shí)也輸注透明質(zhì)酸酶，可提高胰島素的響應速度；繼續改變胰島素類(lèi)似物的肽鏈結構，有望進(jìn)一步提高它們的響應速度；加熱輸注位置和真皮層輸注，也被證明可以加快胰島素的響應速度。

　　3.閉環(huán)控制系統［13］：目前CGMS和胰島素泵的發(fā)展已經(jīng)基本滿(mǎn)足了人工胰島的設計要求，由于胰島素的吸收與血糖監測具有延遲的特點(diǎn)，實(shí)現體內血糖穩態(tài)實(shí)際上是對時(shí)滯問(wèn)題的解決，而這也是人工胰島系統開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵與亟須突破的難點(diǎn)之一。

　　血糖控制算法的研究最早可追溯到1964年，Steil等［14］提出開(kāi)關(guān)控制法則，該方法在血糖超出預期范圍時(shí)，僅通過(guò)開(kāi)啟或者關(guān)閉胰島素泵來(lái)實(shí)現血糖水平調節。研究人員在后來(lái)的研究中，考慮到了空腹血糖和進(jìn)餐的影響，提出了血糖水平的最優(yōu)化控制方法［15-17］。而隨著(zhù)對人體胰島素血糖代謝機制的深入了解，Cobelli等［18］建立了一系列復雜的模型，更多先進(jìn)的控制算法不斷提出。在這些方法中，根據反饋回路控制原理設計的比例積分微分(PID)控制方法和模型預測控制(MPC)方法是目前臨床試驗最多、最具應用前景的兩類(lèi)方法［19-20］。PID是對患者過(guò)去及當前的血糖情況進(jìn)行分析，根據血糖波動(dòng)速率來(lái)計算最佳的胰島素用量。但也有很多人認為這種方法不能很好地應對復雜的血糖控制體系(包括食物消化、胰島素吸收、胰島素半衰期及生理運動(dòng)等因素)，而MPC則能夠根據患者的生理特點(diǎn)預測其未來(lái)的血糖水平，尋找未來(lái)一段時(shí)間內最佳的控制策略，并且根據實(shí)時(shí)測量信息及時(shí)調整輸入信號，能將胰島素的作用延遲與食物的消化情況進(jìn)行綜合分析，因此在面對患者個(gè)體差異、自身狀態(tài)變化等情況時(shí)，具有更好的適應性，能夠實(shí)現較好的控制效果。

　　由于飲食習慣和激素水平的周期性，人體動(dòng)態(tài)存在大量的重復信息，此外，控制過(guò)程中需考慮生理波動(dòng)和運動(dòng)等因素影響，而胰島素對控制目標血糖的作用具有不對稱(chēng)性(即胰島素注射劑量不可能為負值)，易出現低血糖狀態(tài)，這對控制安全性要求更高，學(xué)習型控制算法就是解決這些重復信息的首選工具。

　　三、展望

　　迄今為止，糖尿病還不能完全根治，人工胰島是治療T1DM或者部分2型糖尿病較理想的方案。臨床試驗表明，利用現有的皮下式CGMS和胰島素泵，閉環(huán)控制算法可以顯著(zhù)提高血糖控制效果，從而有望提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，降低醫療成本。人工胰島的硬件基礎(CGMS和胰島素泵)已日益成熟，絕大多數閉環(huán)控制算法尚處于仿真測試階段，只有少數進(jìn)行了臨床試驗，到目前為止，還沒(méi)有小型便攜式的，將血糖檢測傳感器、閉環(huán)控制器和胰島素泵集成在一起的商業(yè)化的閉環(huán)胰島素泵產(chǎn)品。因此，早日實(shí)現人體血糖閉環(huán)控制，解決糖尿病患者胰島素全自動(dòng)注射問(wèn)題，研究便攜人工胰島系統，是當下研究糖尿病治療策略亟待解決的問(wèn)題。

　　在今后的研究中，人工胰島的研究還應該更關(guān)注以下幾個(gè)方面：人體的血糖調控是一個(gè)精密而復雜的過(guò)程，關(guān)注的不僅僅是胰島素輸注和最終的血糖控制。人工胰島控制過(guò)程的任何一個(gè)錯誤都將會(huì )給患者帶來(lái)致命的危險。因此如何避免低血糖現象、增加安全控制約束，是血糖控制算法從目前仿真研究走向臨床、走向實(shí)際應用亟須解決的問(wèn)題。此外，如何能夠在控制過(guò)程中自動(dòng)感知和預測進(jìn)餐狀態(tài)，在進(jìn)餐時(shí)也實(shí)現良好血糖控制，是提高患者生活質(zhì)量，實(shí)現全閉環(huán)控制并達到良好血糖控制效果的關(guān)鍵。最后，目前臨床試驗中所構建的人工胰島系統，各種控制算法主要依靠計算機進(jìn)行運算和參與控制，整套系統體積較大，因此，提高控制算法的運算速度，減少算法的復雜程度，控制程序易于實(shí)現硬件固化也是未來(lái)需要關(guān)注的問(wèn)題。

　　目前，國際學(xué)術(shù)界的研究重點(diǎn)已經(jīng)逐漸轉移到了居家式臨床試驗階段。歐盟于2010年啟動(dòng)了“AP@Home”計劃［21］，開(kāi)展居家式的臨床試驗，進(jìn)一步提高了臨床試驗的自由度。人工胰島一旦研發(fā)成功后，既需要進(jìn)行短期測試評估，同時(shí)也需要和常規胰島素注射的治療效果進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察比較。國內對于這一領(lǐng)域的研究才剛剛起步，仍面臨著(zhù)不少的挑戰，在閉環(huán)控制算法設計和臨床試驗方面與國際先進(jìn)水平還有相當的差距。