編者按：

　　胰島素原/胰島素比值是評估β細胞功能受損程度的一項簡(jiǎn)單實(shí)用指標，其升高對預測糖尿病發(fā)病風(fēng)險具有重要價(jià)值。第六屆海西糖尿病論壇上，北京大學(xué)第三醫院洪天配教授從評估β細胞功能及糖尿病發(fā)病風(fēng)險、研究糖尿病病因學(xué)及發(fā)病機制、評估糖尿病治療學(xué)三大方面入手，解析了胰島素原/胰島素比值在糖尿病基礎及臨床研究中的意義。

　　評價(jià)胰島β細胞功能的方法有胰島素分泌脈沖分析、高糖鉗夾試驗、靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT）、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、標準餐刺激試驗、聯(lián)合刺激試驗（胰升糖素＋葡萄糖＋精氨酸）、穩態(tài)模型評估方法（HOMA-β）和胰島素原/胰島素比值。

　　胰島素的生物合成，首先翻譯為單鏈結構的前胰島素原，繼之在粗面內質(zhì)網(wǎng)中被信號肽酶所裂解、去除信號肽后轉變?yōu)閱捂溄Y構的胰島素原，最后在高爾基體中胰島素原經(jīng)過(guò)剪切后轉化為雙鏈結構的胰島素，并釋放出C肽，胰島素原剪切過(guò)程主要依賴(lài)于兩種激素原轉化酶（PC）——PC1/3和PC2。

　　評估β細胞功能及預測糖尿病發(fā)病風(fēng)險

　　健康成人中，僅在餐后有一小部分胰島素原釋放入血。在β細胞功能失調早期，僅胰島素分泌時(shí)相異常，胰島素分泌量正常，此時(shí)機體胰島素原的分泌與健康人類(lèi)似。隨著(zhù)疾病進(jìn)展，機體對胰島素的需求增多，但胰島能通過(guò)增加β細胞總量、提高β細胞分泌能力來(lái)代償，保證足量的胰島素分泌，該階段血漿胰島素原水平仍能維持正常。當疾病進(jìn)一步惡化，機體對胰島素的需求急劇增多，此時(shí)為滿(mǎn)足需求，機體強迫沒(méi)有完全合成的胰島素釋放入血，導致胰島素原水平升高。最終，β細胞功能衰竭，機體失去合成胰島素的能力，此時(shí)無(wú)論胰島素還是胰島素原的水平均顯著(zhù)降低（圖1）。

　　研究發(fā)現，血漿胰島素原濃度隨糖耐量惡化程度而升高，在2型糖尿病（T2DM）組最高，糖耐量減低組次之，血糖正常組最低。RoderME等發(fā)現空腹胰島素原/胰島素的比值與胰島β細胞的最大釋放能力成反比。HaffnerSM等的研究亦證實(shí)，空腹胰島素原水平及胰島素原/胰島素的比值升高早于T2DM發(fā)生，并且二者能夠預測T2DM的發(fā)生。IRAS隊列研究提示，胰島素原可預測5年后T2DM發(fā)病風(fēng)險，PI/C肽較PI/I預測T2DM風(fēng)險的價(jià)值更大。ZelleDM等的腎移植后新發(fā)糖尿病研究顯示，胰島素原可預測糖耐量正常個(gè)體的移植后糖尿病風(fēng)險。

　　研究糖尿病病因學(xué)和發(fā)病機制

　　與胰島素抵抗相比，胰島β細胞功能障礙與易感基因變異的關(guān)系更為密切（圖2）。易感基因變異不僅與糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)，還與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。在T2DM遺傳學(xué)研究中，胰島素原/胰島素比值是定義β細胞功能障礙表型的一個(gè)重要指標。日本人群的GWAS研究顯示，定位于染色體11p13-p12上的PAX6基因可能是東亞人群發(fā)生T2DM的易感基因。洪教授團隊的研究發(fā)現，PAX6雜合突變患者存在負荷后高血糖，此類(lèi)患者PI/TI比值升高早于血糖增高。動(dòng)物研究顯示，Pax6m/+小鼠中PI/TI比值升高也早于血糖增高。究其機制，PAX6可直接上調PC1/3表達，從而增強胰島素原剪切，進(jìn)而調節葡萄糖代謝。因此，胰島素原/胰島素比值升高在PAX6基因突變個(gè)體中是一個(gè)特異性的表型特征，其出現早于高血糖的發(fā)生。

　　美國DPP研究表明，TCF7L2rs7903146TT基因型增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險。臺灣大學(xué)研究發(fā)現，rs7903146T等位基因增加華人糖代謝異常發(fā)生風(fēng)險。StolermanES等的研究顯示，TCF7L2基因變異與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。另有研究發(fā)現，TCF7L2基因敲減或過(guò)表達不影響PC1/3和PC2水平；TCF7L2基因敲減使葡萄糖刺激的胰島素分泌喪失?？梢?jiàn)，TCF7L2rs7903146T等位基因不僅與T2DM發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，還與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。但是，該比值增高只是β細胞功能障礙的標志，而不是一種特異性病理生理改變。

　　評估糖尿病治療學(xué)作用

　　很多降糖藥可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值（圖3），但其機制在多數情況下尚不清楚。研究發(fā)現，與二甲雙胍及TZD等傳統降糖藥相似，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑均可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值，但該效應究竟是特異性（藥物對胰島素原剪切的直接作用）還是繼發(fā)性作用（繼發(fā)于其降低血糖、減輕β細胞負荷過(guò)度的作用）尚不清楚。

　　洪教授團隊的研究顯示，在T2DM小鼠和離體培養的小鼠胰島β細胞中，GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可改善胰島素原剪切，上調胰島β細胞PC1/3的表達（圖4），從而降低胰島素原/胰島素比值，且其作用依賴(lài)于GLP-1受體及其下游的cAMP以及PKA信號通路而非Epac2。這無(wú)疑為以GLP-1為靶標的藥物在T2DM治療中可直接改善胰島β細胞功能提供了新證據。

　　總結

　　胰島素原/胰島素比值是評估β細胞功能受損程度的一項簡(jiǎn)單實(shí)用指標，該比值升高對于預測糖尿病發(fā)病風(fēng)險具有重要價(jià)值。易感基因變異不僅與糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，而且與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)，該比值升高在PAX6突變個(gè)體中是一個(gè)特異性表型，而在TCF7L2變異個(gè)體中似乎不具有特異性。許多降糖藥物可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值，其機制在多數情況下尚不清楚，GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)直接上調胰島素原剪切而降低該比值。