摘要

　　目的/假設：該研究旨在評估自我血糖監測（SMBG）能否優(yōu)化接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖控制（HbA1c）。

　　方法：該前瞻性、隨機、開(kāi)放2×2析因設計研究，從德國糖尿病協(xié)會(huì )委員所領(lǐng)導的研究中心招募接受常規胰島素治療（在應用/未應用口服降糖藥的基礎上使用基礎胰島素或預混胰島素）的2型糖尿病患者，將其分為SMBG組（SMBG+組，n=151；每周進(jìn)行一次SMBG，每次監測四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖譜）與非SMBG組（SMBG–，n=149）進(jìn)行對比分析，并對測量后HbA1c結果傳輸至研究中心組（HbA1c+組，n=158；SMBG–組與SMBG+組各有82例和76例）和未披露結果組（HbA1c–組，n=142；SMBG–組與SMBG+組各有67例和75例）進(jìn)行對比分析。研究中受試者的隨機分配由中央辦公室采用按順序編碼的密封信封來(lái)進(jìn)行。研究的主要終點(diǎn)是干預12個(gè)月后與基線(xiàn)相比HbA1c的降幅，次要終點(diǎn)是因血糖/尿糖或HbA1c較高而進(jìn)行強化治療。研究期間，受試者及其照護者知曉干預分組情況，但負責測定HbA1c的實(shí)驗室則對受試患者的分組情況并不知情。

　　結果：各組患者的基線(xiàn)特征并無(wú)差異，共計有56例受試者未完成研究。在完成研究的患者中，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c均由基線(xiàn)的7.3%降至7.0%，降幅分別為0.3%（95%CI：0.1%~0.5%）和0.3%（95%CI：0.2~0.5%），組間差異為0.0%（95%CI：-0.2%~0.2%，P=0.93）。是否將HbA1c檢測結果反饋至研究中心對患者的血糖控制也無(wú)顯著(zhù)影響（組間差異=0.1%，95%CI：-0.1%~0.4；P=0.28）。此外，隨著(zhù)尿糖檢測陽(yáng)性所占百分比、HbA1c濃度及空腹/餐后血糖濃度的增加，強化治療的OR值顯著(zhù)增加。但是，各干預組均無(wú)重要不良事件發(fā)生。

　　結論/解釋?zhuān)弘m然每周進(jìn)行一次SMBG或將HbA1c結果反饋至研究中心能在發(fā)現高血糖時(shí)促進(jìn)強化治療，但卻并不能改善接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖控制，這提示要想改善血糖控制還需要進(jìn)行更積極的努力。

　　Diabetologia精選

　　Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）的官方月刊，影響因子為6.804，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著(zhù)（Articles）等欄目，內容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面。

　　《國際糖尿病》與Diabetologia進(jìn)行版權合作，每期精選部分Diabetologia文章進(jìn)行刊登，以期幫助國內臨床醫生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　引言

　　自我血糖監測（SMBG）與自我尿糖監測（SMUG）是評價(jià)糖尿病患者血糖控制的工具。自我監測能為血糖控制提供有價(jià)值的信息，便于醫生通過(guò)追加注射胰島素等補救措施降低高血糖從而改善患者的短期血糖控制情況，通過(guò)調整降糖藥物的應用（劑量調整或加用新藥等）改善患者的長(cháng)期血糖控制情況。認識機體對膳食不同成分或體力活動(dòng)的血糖反應則有助于幫助實(shí)現健康的生活方式。此外，及時(shí)發(fā)現低血糖也對良好的血糖控制具有至關(guān)重要的意義。

　　SMBG是1型糖尿病及2型糖尿病患者強化胰島素治療方案的重要組成部分，也是患者教育計劃的重要內容。每天進(jìn)行數次SMBG有助于及時(shí)糾正血糖值，對確保強化胰島素治療的血糖控制質(zhì)量至關(guān)重要。SMBG可能對生活方式干預、口服降糖藥以及不太復雜的胰島素治療方案等降糖治療方案的益處并不是特別明顯。雖然有研究表明SMBG能改善血糖控制，甚至可降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率，但大多數研究并未能證實(shí)上述相關(guān)性。目前評估特定血糖監測策略的隨機對照臨床試驗數量較少，且其研究結果并不一致（有的提示兩種SMBG策略并無(wú)優(yōu)勢，有的則提示其有顯著(zhù)優(yōu)勢）。有薈萃分析顯示，接受口服降糖藥治療的2型糖尿病患者從SMBG中的獲益較小。到目前為止，尚無(wú)臨床試驗評價(jià)采用常規胰島素治療方案（治療策略中包含胰島素，但未進(jìn)行急性劑量調整）的2型糖尿病患者中SMBG的作用。

　　指南推薦，2型糖尿病患者應每隔3~6個(gè)月測量一次HbA1c以評估其整體血糖控制情況。在1型糖尿病患者中，定期測定HbA1c能有效降低治療1年后的HbA1c濃度，但在2型糖尿病患者中尚未開(kāi)展相關(guān)研究。

　　該研究旨在確定SMBG（每周一次，每次監測四個(gè)時(shí)間點(diǎn)）及每三個(gè)月測量一次HbA1c能否有效改善干預1年后的血糖控制情況。

　　方法

　　研究方案2002年11月4日，在研究啟動(dòng)前研究方案得到了喬治-奧古斯特-哥廷根大學(xué)倫理委員會(huì )的批準（注冊號：25/7/2002）。因研究涉及德國其他地區的研究中心，故研究方案也得到了德國其他相應地區倫理委員會(huì )的批準。此外，研究獲取了所有受試者的知情同意。研究方案及其進(jìn)展情況詳見(jiàn)www.clinicaltrials.gov（注冊碼NCT00688363）。

　　研究設計該研究是一項開(kāi)放性、隨機、對照、多中心臨床試驗，招募的是接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者。常規胰島素治療指的是僅應用基礎胰島素（與口服降糖藥聯(lián)用，一般每日注射一次）或預混胰島素（一般每天注射兩次）。研究采用2×2析因設計以1:1的比例進(jìn)行隨機分組，分組情況如下：①開(kāi)展及不開(kāi)展SMBG組（SMBG+組和SMBG–組），②在中心實(shí)驗室每三個(gè)月測量一次HbA1c并將結果及時(shí)反饋至研究中心組HbA1c+組）和未將結果及時(shí)反饋至研究中心組（HbA1c–）（圖1）。

　　研究假設與終點(diǎn)研究的主要終點(diǎn)是與基線(xiàn)相比干預12個(gè)預后的HbA1c的降幅，主要假設是在接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者中，與不進(jìn)行SMBG相比，每周進(jìn)行一次四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖監測能改善血糖控制；次要假設是與不將HbA1c測量結果反饋至研究中心相比，每隔3個(gè)月將HbA1c測量結果反饋至研究中心能改善血糖控制。

　　研究的次要終點(diǎn)包括干預12個(gè)月后的體重、強化降糖治療（口服降糖藥劑量增加或加用新的口服降糖藥，增加胰島素用量以及處方應用新型速效胰島素）、因未能控制的高血糖或需要第三方援助的嚴重低血糖而住院。

　　樣本量大小計算假定HbA1c的標準差為1.5%，檢測效力為82%，計算能夠識別兩組間0.5%的HbA1c差異的樣本量大小。結果顯示，在失訪(fǎng)率達30%的情況下，每組需招募150例患者才能滿(mǎn)足需要的樣本量（105例患者）。根據實(shí)際完成研究的樣本量大?。▓D1）以及標準差（圖2）來(lái)推算，該試驗對0.5%的HbA1c差異的檢測效力為90%。

　　患者招募、入選及排除標準研究于2003年2月~2007年9月入選根據ADA/WHO標準診斷的、接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者。參與該研究的各研究中心均由德國糖尿病協(xié)會(huì )委員所領(lǐng)導，并按照協(xié)會(huì )發(fā)布的2型糖尿病治療指南實(shí)施臨床診療。所入選的受試者中年齡最小的為40歲，BMI最低為20kg/m2。若患者存在下述情況則被排除在外：肝酶>正常上限的兩倍，血肌酐>115μmol/L，伴有胃腸道疾病癥狀或病史，患者未能滿(mǎn)足或遵循研究方案的要求，懷疑或確實(shí)存在酒精/藥物濫用，在過(guò)去3個(gè)月曾參加過(guò)其他臨床試驗，整體健康狀況不穩定，正接受強化胰島素治療（即每天至少注射應用三次速效胰島素）或自我血糖監測頻率相對過(guò)于頻繁（每周實(shí)施每次監測四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖監測的次數超過(guò)1次或每天自測尿糖的次數超過(guò)1次）。

　　研究相關(guān)流程基線(xiàn)時(shí)，根據患者的病史及體格檢查（包括身高、體重、BMI、腰圍、臀圍及血壓等）情況對其進(jìn)行篩選，確定是否符合入選標準。采集受試者的血樣，測定HbA1c及血脂相關(guān)變量。

　　采用內含SMBG分組及HbA1c組情況的密封信封將患者隨機分組。其中根據是否進(jìn)行SMBG對患者進(jìn)行一級隨機分組，然后再根據是否及時(shí)向研究中心反饋HbA1c測量結果進(jìn)行二級隨機分組。對所有患者均就每天應如何進(jìn)行尿糖自我監測進(jìn)行培訓，并推薦最好在早餐后實(shí)施。隨機分配至SMBG+組的患者接受如何使用手持式自我監測設備（德國拜耳公司生產(chǎn)的Ascensiaelite血糖儀）的培訓，于研究期間每周監測一次血糖，每次于當天的早7點(diǎn)（空腹狀態(tài)）、餐后1~2小時(shí)（約早9點(diǎn)）、午飯前（約11點(diǎn)）及下午茶后（約下午4點(diǎn)）檢測血糖。研究期間，研究者負責向受試患者提供專(zhuān)門(mén)設計的小冊子以方便其進(jìn)行血糖監測結果的記錄，并要求所有受試患者在研究的第3個(gè)月、第6個(gè)月、第9個(gè)月及第12個(gè)月定期到研究中心隨診，記錄其人體測量學(xué)指標及生命體征，采集血樣測量HbA1c。同時(shí)，研究者會(huì )根據小冊子上記錄的血糖及尿糖自我監測情況確定患者對研究方案的依從性，并指導患者調整降糖治療方案。此外，研究期間還要記錄受試患者在研究開(kāi)始之前三個(gè)月內的降糖藥應用/調整情況或任何可能對現有血糖控制情況產(chǎn)生影響的藥物調整情況，詳細記錄其所用的藥物及處方劑量，從而篩查出那些接受了強化降糖治療或降階梯治療的患者。

　　實(shí)驗室檢測采用全自動(dòng)高效液相色譜分析法（德國B(niǎo)io-RAD公司Diamat）測定HbA1c，正常參考值范圍為4.0%~6.2%（20.2mmol/mol~44.3mmol/mol）。

　　退出及可評估的人群因在研究開(kāi)始的早期階段就退出的患者無(wú)法進(jìn)行有意義的分析，故只有那些至少進(jìn)行了為期9個(gè)月隨訪(fǎng)的患者才被視為是可評估的人群。

　　數據分析以病例報告的形式收集所有數據，并將其錄入至數據庫中兩次，檢查兩次間的差異并在必要時(shí)對錄入結果進(jìn)行修改。為評估血糖控制指標（尿糖陽(yáng)性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所測的空腹/餐后血糖濃度）之間的潛在相關(guān)性，研究對按照研究方案實(shí)施了相應血糖測量的患者之結果進(jìn)行五分位。

　　統計分析研究采用意向性治療分析，并對退出者與整體人群進(jìn)行對比分析；采用末次觀(guān)察值結轉法（LOCF）填補HbA1c的缺失值。根據實(shí)驗分組情況詳細描述整個(gè)分析人群的基線(xiàn)特征，根據變量的分布情況，其結果分別以頻數、百分比、均值±標準差（SD）、均數和四分位距來(lái)表示。分類(lèi)變量、正態(tài)分布的連續變量及非正態(tài)分布的連續變量的組間比較則分別采用Fisher's精確檢驗、t檢驗和秩和檢驗來(lái)進(jìn)行。

　　校正協(xié)變量基線(xiàn)HbA1c后，采用雙因素方差分析法以SMBG（+或-）及HbA1c信息反饋情況（+或-）為自變量，以基線(xiàn)HbA1c為協(xié)變量，對干預12個(gè)月后HbA1c的降幅進(jìn)行初步分析。

　　根據SMBG及隨訪(fǎng)情況對次要終點(diǎn)（強化降糖治療）進(jìn)行分析，并通過(guò)總結第2次（第3個(gè)月）及第5次（第12個(gè)月）隨訪(fǎng)時(shí)發(fā)生治療變化的概率進(jìn)行更詳細的分析。但是，研究并未對基線(xiàn)時(shí)的治療變化情況進(jìn)行分析，這主要是因為當時(shí)的潛在治療變化與研究本身沒(méi)有關(guān)系。采用廣義Logistic回歸模型校正重復測量后估算強化治療的發(fā)生概率，應用廣義線(xiàn)性混合模型采用協(xié)方差模式校正每位患者不同次隨訪(fǎng)時(shí)的重復測量后對二項式結局（治療強化及弱化）進(jìn)行分析。研究采用的是復合對稱(chēng)的協(xié)方差模式結構。固定效應模型中納入的變量有SMBG（+或-）、HbA1c信息反饋情況（+或-）及隨訪(fǎng)時(shí)間，并將描述每次隨訪(fǎng)時(shí)血糖控制情況的時(shí)間依賴(lài)性協(xié)變量（尿糖陽(yáng)性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所測的空腹血糖及餐后血糖濃度）也納入至固定效應模型中，以評估其與強化治療的相關(guān)性。采用廣義Logistic回歸模型計算與血糖控制最好的參照組相比的其他各組患者的OR值及95%CI。

　　所有統計分析均采用SAS9.2TS2M0進(jìn)行雙側檢驗，P<0.05被視為有顯著(zhù)統計學(xué)差異。

　　結果

　　受試患者的基線(xiàn)特征SMBG+組與SMBG-組患者的基線(xiàn)特征非常匹配（表1）。受試患者中每天注射兩次預混胰島素制劑的患者略超過(guò)一半，其余都采用的是基礎胰島素與口服降糖藥聯(lián)用的治療方案。在研究開(kāi)始之前，所有患者均每個(gè)月進(jìn)行一次SMBG以了解血糖控制情況，大多數患者已經(jīng)養成了自我監測尿糖的良好習慣。

　　退出及可評估人群研究期間退出患者的數量及原因見(jiàn)圖1。共計有56例患者失訪(fǎng)，有244例患者完成研究。與完成研究的受試患者相比，失訪(fǎng)者的年齡更大（69歲vs.65歲）、平均HbA1c更高（8.0%vs.7.3%）、因高血糖住院者的比例更高（9.8%vs.2.9%）。在完成研究的受試者中，SMBG+組與SMBG-組分別有119例和125例，HbA1c+組與HbA1c-組分別有134例和110例。

　　對自我血糖監測策略的依從性SMBG+組及SMBG-組患者中堅持每三個(gè)月進(jìn)行一次尿糖監測的患者比例分別為90.7%~91.6%和96.6%~98.4%，SMUG的應用率分別為95.7%~98.3%和6.5%~8.1%。此外，在測量結果未反饋至研究中心的HbA1c–組患者中，有很大一部分患者的自我HbA1c監測結果并非來(lái)源于中心試驗室（表2）。

　　SMBG對HbA1c的影響受試患者基線(xiàn)與第12個(gè)月時(shí)的HbA1c見(jiàn)圖2，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c值見(jiàn)圖2a和圖2b。研究結束時(shí)，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c均有所改善，由基線(xiàn)的7.3%降至7.0%，降幅分別為0.3%（0.1%~0.5%）和0.3%（0.2%~0.5%）。兩組間的HbA1c降幅并無(wú)顯著(zhù)差異（組間差異=0.0%，95%CI：-0.2%~0.2%；P=0.93）。對基線(xiàn)HbA1c>8.0%患者的事后亞組分析顯示，SMBG干預12個(gè)月并不能改善其HbA1c（P=0.78）及空腹/餐后血糖。此外，是否將HbA1c結果反饋至研究中心對受試患者與基線(xiàn)相比干預12個(gè)月時(shí)的HbA1c降幅也無(wú)顯著(zhù)影響，HbA1c+組與HbA1c-組的組間差異為0.1%（95%CI：-0.1%~0.4%，P=0.28）（圖2c，2d）。

　　不同自我監測組降糖治療的變化情況在整個(gè)研究期間，經(jīng)常出現需要進(jìn)一步強化降糖治療的情況。在研究的前三個(gè)月，HbA1c的降低最為顯著(zhù)，故研究者記錄了此段時(shí)間內受試患者的大多數降糖治療方案的調整情況（圖2）。

　　不同血糖控制指標測量結果相對應的強化降糖治療發(fā)生概率詳見(jiàn)圖3。SMUG組患者中，HbA1c、空腹/餐后血糖濃度的變化情況相似。此外，與多次測量血糖水平均較低相比，測量發(fā)現血糖水平增高更易促使患者接受強化治療。但是，研究期間強化治療的實(shí)際實(shí)施情況并不容樂(lè )觀(guān)。即使是血糖水平位于最高五分位距組（如HbA1c≥8.0%）的患者，其強化治療的絕對概率最多也只有44.2%。

　　討論

　　該研究結果表明，在接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者中，SMBG（每周一次，每次監測四個(gè)時(shí)間點(diǎn)）干預12個(gè)月并不能改善患者的血糖控制（HbA1c）。這提示，雖然每三個(gè)月測量并審查一次HbA1c能優(yōu)化1型糖尿病患者的血糖控制，但對接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者而言卻不是一種優(yōu)化血糖控制的有效手段。只有當自我監測所得的血糖值超出了治療目標值促使我們及時(shí)調整治療措施以改善血糖控制時(shí)，SMBG才有望改善上述患者的HbA1c。此外，研究顯示，接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者經(jīng)常需要強化治療（圖3），即使在那些僅檢測了尿糖的患者中也是如此。在這些患者中，SMUG能為改善血糖控制提供有價(jià)值的線(xiàn)索，但與SMBG聯(lián)用則無(wú)法使其血糖控制得到進(jìn)一步的改善。與之相似，在由常規胰島素治療轉換為強化胰島素治療的1型糖尿病患者中，與不進(jìn)行自我監測相比，SMUG有助于改善血糖控制。

　　每三個(gè)月測量一次HbA1c對血糖控制并無(wú)影響（圖2），這可能在一定程度上與很大一部分隨機分配至HbA1c-組的患者未能?chē)栏褡袷匮芯糠桨福ㄆ銱bA1c結果并非由中心實(shí)驗室而是通過(guò)其他途徑測量得來(lái)）有關(guān)。因此，在這種情況下，每三個(gè)月測量一次HbA1c當然難以獲得有意義的結論。

　　SMBG未能改善血糖控制的一個(gè)可能原因是，與既往研究中每天兩次注射應用預混胰島素或聯(lián)合應用基礎胰島素與口服降糖藥的患者相比，該研究中接受常規胰島素治療的患者的整體代謝控制情況相對較好。一般來(lái)說(shuō)，常規胰島素治療很難使HbA1c降至6.5%。該研究對受試患者沒(méi)有設立HbA1c下限，對那些已經(jīng)達到了良好血糖控制的患者而言，SMBG不能改善其HbA1c也是可以理解的。因此，研究中SMBG未能改善血糖控制可能在一定程度上與患者的特征及我們的研究方案有關(guān)。該研究的結果與既往一些研究的結果相一致。后者顯示，在接受常規或多次胰島素注射治療的患者中，進(jìn)行或不進(jìn)行胰島素劑量的自我調整對血糖控制情況并無(wú)顯著(zhù)影響。此外，在降壓治療領(lǐng)域也有類(lèi)似的報道。

　　該研究不僅評估了患者最終血糖控制（HbA1c）的變化情況，還評估了改善血糖控制所采取的行動(dòng)或措施。研究期間降糖治療頻率的改變提示，研究者已經(jīng)努力根據德國指南推薦的控制目標來(lái)優(yōu)化血糖控制。在監測結果提示血糖水平較高時(shí)，強化治療的可能性增加，這提示醫生對測量結果所提示的信息作出了相應的反應。但是，即使是代謝控制處于最低五分位距組的患者，他們進(jìn)行強化降糖治療的絕對概率也不足50%。研究期間受試患者的低血糖發(fā)生率相對較低，這提示低血糖并不是影響強化治療實(shí)施的主要障礙。此外，該研究的結果實(shí)際上反映了一些有關(guān)強化降糖治療的“臨床慣性”——前三個(gè)月內強化降糖治療的發(fā)生概率為20%~30%。但是，研究第3個(gè)月~第12個(gè)月受試患者的HbA1c仍然相對穩定地維持在7.0%左右（圖2），這提示研究中所采取的改善血糖控制的措施（主要是增加胰島素劑量），尚不足以對HbA1c產(chǎn)生影響。究其原因，可能在一定程度上與患者的糖尿病發(fā)生了進(jìn)展有關(guān)。

　　盡管該研究的結果顯示SMBG未能改善血糖控制，但也并不排除“SMBG對其他人群（如開(kāi)始治療時(shí)HbA1c較高、應用其他自我監測策略或其他治療方案的患者）而言是改善血糖控制的有效輔助手段。其他研究已經(jīng)在接受飲食干預或其他口服降糖藥治療的2型糖尿病患者中得到了與該研究類(lèi)似的結果。

　　綜上可見(jiàn)，自我監測發(fā)現高血糖有助于促進(jìn)接受常規胰島素治療的2型糖尿病患者開(kāi)始強化治療。但是，目前來(lái)說(shuō)，我們可采取的強化血糖控制措施還是太少，通常不足以對HbA1c造成顯著(zhù)的影響。因此，該研究為我們在未來(lái)的臨床試驗及臨床實(shí)踐中應如何更有效地利用SMBG改善血糖控制提供了有價(jià)值的線(xiàn)索。