2017年2月15日法國國家藥品與健康產(chǎn)品安全局（FrenchNationalDrugandHealthProductSafetyAgency,ANSM）向法國所有腫瘤醫師發(fā)送了5名印度產(chǎn)多西他賽引發(fā)的粒缺性小腸結腸炎（指小腸和結腸的粘膜炎）致死案例報告的信件。

　　信上說(shuō)明ANSM已經(jīng)啟動(dòng)了多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)的調查項目,這5名年齡區間為46歲-73歲致死患者是從2016年8月份開(kāi)始陸續被報告的。這些患者應用的是某印度公司的產(chǎn)品進(jìn)行乳腺癌的單藥治療或進(jìn)行輔助、新輔助的聯(lián)合用藥。

　　ANSM不會(huì )暫停藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售多西他賽

　　在2016年8月出現3名致死患者之后，ANSM開(kāi)始了藥代動(dòng)力學(xué)的調查。結果將會(huì )在2017年3月28日公布。

　　現在從ANSM知情的是據目前已檢的藥品樣本來(lái)看，法國境內多種其它多西他賽的成分沒(méi)有任何問(wèn)題。出現致死性毒性廠(chǎng)家的多西他賽目前尚未發(fā)現問(wèn)題。

　　由于并未得出相關(guān)調查的陽(yáng)性結論，盡管可能潛在存在高致死性概率的風(fēng)險，ANSM現在并不建議暫停多西他賽的應用。

　　有關(guān)人士稱(chēng)，需要對該廠(chǎng)生產(chǎn)的多西他賽進(jìn)行風(fēng)險-效益評估來(lái)決定是否從市場(chǎng)撤回該藥品?，F在他們正在開(kāi)啟此評估項目。

　　但是，2017年2月16日報道，該事件引起了法國醫院的用藥波動(dòng)，居里研究院宣布他們下屬的醫院在事件發(fā)生后為了安全起見(jiàn)，均停用了所有品種的多西他賽，因為他們在2016年6月和2017年1月也有類(lèi)似事件的發(fā)生。

　　減小粒缺性發(fā)熱的風(fēng)險

　　為了減少不必要的恐慌，信中ANSM提到，粒缺是應用多西他賽過(guò)程中最常見(jiàn)的副反應（中位最低點(diǎn)時(shí)間為治療后7天）。并為醫生提供了多西他賽應用時(shí)幾點(diǎn)小貼士（其實(shí)為老生常談）：

　　首要的治療應用重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）以減小粒缺并發(fā)癥的發(fā)生。

　　粒缺性發(fā)熱伴菌血癥的患者常在聯(lián)合應用曲妥珠單抗時(shí)發(fā)生率更高。

　　在多西他賽治療過(guò)程中建議增加化驗血常規的頻率。

　　并發(fā)粒缺性發(fā)熱或感染的患者應在下一周期適當減低用量，建議減少至60mg/㎡。

　　中性粒細胞計數＜1500/㎜3為應用多西他賽的絕對禁忌癥。

　　小結

　　法國專(zhuān)家稱(chēng)，對該并發(fā)癥機制的假說(shuō)之一為胃腸道粘膜潰瘍并發(fā)粒缺導致腸道菌群紊亂，影響了腸道血液循環(huán)導致細菌的快速增殖和移位。

　　最近在WorldJGastroenterol.上發(fā)表的綜述中提到，粒缺性小腸結腸炎發(fā)生概率很低，是免疫功能不全患者中很?chē)乐氐牟l(fā)癥。

　　它的發(fā)病機制尚不完全清楚，主要可能因為小腸粘膜受損、粒缺和免疫系統功能降低繼發(fā)的腸水腫、血管充盈，從而進(jìn)一步導致細菌更容易侵入機體。

　　部分化療藥物可以直接導致粘膜損傷或腸管擴張、壞死，從而改變腸道機能。一旦發(fā)生，死亡率大概在50%左右。

　　該副反應首先在應用紫杉類(lèi)藥物中發(fā)現，但是很多化療藥物也有粒缺性小腸結腸炎的發(fā)生，如阿糖胞苷、吉西他濱、長(cháng)春新堿、環(huán)磷酰胺、5-fu、亞葉酸鈣、柔毛霉素等等。一個(gè)法國的個(gè)案報道稱(chēng)，該并發(fā)癥的臨床跡象不典型，所以診斷很難。

　　在以后臨床工作中，所有出現腸炎跡象的、應用化療藥物的患者都應該考慮粒缺性小腸結腸炎的發(fā)生，以免造成悲劇。至于是否印度仿制的藥物質(zhì)量在某種程度上存在問(wèn)題，我們可以關(guān)注ANSM的后續評估結果。