青霉素類(lèi)藥物是一類(lèi)常用并具有重要臨床意義的抗菌藥物，目前對“青霉素皮試陽(yáng)性”、“青霉素過(guò)敏”的一些誤區妨礙了對該類(lèi)藥物的合理使用。有鑒于此，國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價(jià)專(zhuān)家委員會(huì )組織感染病、變態(tài)反應、兒科、重癥醫學(xué)、臨床藥學(xué)、檢驗、護理等多學(xué)科專(zhuān)家，制定了《青霉素皮膚試驗專(zhuān)家共識》并于2017年10月發(fā)布[1]。無(wú)獨有偶，今年美國醫學(xué)會(huì )雜志近期也發(fā)表了文章論述“青霉素陽(yáng)性”的評估[2]?，F編譯如下，供讀者參照閱讀。

　　青霉素過(guò)敏常常在患者幼年時(shí)期即已診斷，并從此記錄在患者病歷之中，在隨后的多年之內都不會(huì )被再次確認。醫生做出“青霉素過(guò)敏”的診斷往往基于患者在兒童階段可能出現過(guò)的經(jīng)歷。這一結果導致患者只能使用其他療效更差、毒性更強且價(jià)格昂貴的抗生素，且這些抗生素與青霉素相比，其抗菌譜過(guò)于廣泛。越來(lái)越多的證據提示，過(guò)度使用不必要的廣譜抗生素會(huì )增加抗生素耐藥的風(fēng)險，包括難辨梭狀芽孢桿菌感染。對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）感染或其他以青霉素類(lèi)作為一線(xiàn)治療藥物的嚴重感染（如氨芐青霉素治療糞腸球菌感染、芐星青霉素治療梅毒）患者而言，不能使用抗葡萄球菌青霉素（如奈芙西林）會(huì )增加其治療失敗率，發(fā)生耐藥及死亡風(fēng)險也會(huì )相應增加。

　　多數有青霉素過(guò)敏史的患者實(shí)際上對青霉素并不過(guò)敏

　　美國約有10%的患者病歷記錄中有青霉素過(guò)敏，然而在過(guò)敏專(zhuān)科門(mén)診進(jìn)行的檢查發(fā)現，在這些有青霉素過(guò)敏史記錄的患者中，只有不足10%的人實(shí)際存在對青霉素產(chǎn)生急性過(guò)敏反應的風(fēng)險。真正的青霉素過(guò)敏非常罕見(jiàn)，僅有1%的人群對青霉素真正過(guò)敏。兒童因病毒感染使用不必要的抗生素時(shí)，病毒性皮疹可能被誤認為青霉素過(guò)敏?；颊哌€可能出現因過(guò)敏性（IgE）抗體而引起的急性青霉素反應，但一定時(shí)間以后這些抗體水平會(huì )很快下降并消失，很多患者十年后皮試即為陰性反應。不再出現青霉素皮試反應陽(yáng)性的患者今后再次使用青霉素或其他β-內酰胺抗生素時(shí)，出現再次過(guò)敏的風(fēng)險可忽略不計。

　　青霉素脫敏治療指在臨床密切監測下逐漸增加青霉素劑量，這可能會(huì )延遲對患者的合理治療，僅應用于高?；颊撸唇趯η嗝顾丶纯踢^(guò)敏反應病史患者，或青霉素皮試陽(yáng)性患者）。脫敏治療通常需要在具備搶救條件的環(huán)境下進(jìn)行，需要有專(zhuān)業(yè)的藥劑師，而且當患者每次需要使用可能導致過(guò)敏的藥物時(shí)均需要進(jìn)行脫敏治療，因而無(wú)法最終確定患者是否真的對青霉素過(guò)敏。由于接受青霉素皮試或口服的患者90%都能夠耐受青霉素，因此僅應對青霉素皮試陽(yáng)性或病史提示IgE-介導的青霉素過(guò)敏、且需要立即開(kāi)始治療無(wú)法進(jìn)行檢測的患者進(jìn)行青霉素脫敏治療。

　　“青霉素過(guò)敏”了，頭孢也不能用嗎？

　　當青霉素過(guò)敏患者使用頭孢菌素時(shí)，不足5%的患者會(huì )出現交叉過(guò)敏反應。其中使用2代及3代頭孢菌素的患者中，交叉過(guò)敏反應的發(fā)生率不足2%。藥理流行病學(xué)研究顯示，β-內酰胺抗生素（尤其是氨基青霉素如羥氨芐青霉素和氨芐青霉素，及氨基頭孢菌素如頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢羥氨芐和頭孢丙唑）共有的R1基團對于交叉過(guò)敏反應非常重要。若明確患者對某個(gè)青霉素藥物過(guò)敏，不推薦對其使用含有相同R1側鏈的另一種β-內酰胺類(lèi)抗生素。必要時(shí)，可能仍需采用可疑過(guò)敏頭孢菌素進(jìn)行皮試。碳青霉烯類(lèi)、單胺類(lèi)β-內酰胺類(lèi)抗生素僅偶爾有交叉過(guò)敏反應，因此多數患者無(wú)需進(jìn)行過(guò)敏評估。鑒于交叉過(guò)敏反應的發(fā)生率很低，那些真正存在IgE介導的青霉素過(guò)敏的患者在需要的情況下也可以使用β-內酰胺類(lèi)抗生素來(lái)進(jìn)行抗感染治療（如頭孢唑林治療侵襲性MSSA感染，或頭孢吡肟治療粒缺發(fā)熱），而不是使用替代的限制級抗生素。

　　并非所有“青霉素過(guò)敏”患者均禁忌應用β-內酰胺類(lèi)抗生素

　　IgE依賴(lài)性急性過(guò)敏反應，包括全身性嚴重過(guò)敏反應，是造成既往有過(guò)敏反應患者無(wú)法再次使用β-內酰胺抗生素的主要原因。在β-內酰胺抗生素治療過(guò)程中，約2-12%的患者出現遲發(fā)性T細胞介導的輕中度皮疹。這些反應通常在對癥處理后緩解且無(wú)后遺癥。對于多數患者，這種非復雜性皮疹病史不應成為再次使用β-內酰胺類(lèi)抗生素（尤其是其他β-內酰胺類(lèi)抗生素）的禁忌癥。

　　遲發(fā)反應皮試結果和（或）多次口服試驗都可以預測再次使用抗生素時(shí)是否會(huì )出現皮疹，但是這種方法在美國并未得到廣泛使用。β-內酰胺抗生素特異性交叉過(guò)敏反應所引起的重度與致命性遲發(fā)型藥物不良反應（ADRs），如藥疹伴發(fā)熱、嚴重皮疹伴粘膜受累提示可能發(fā)生Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥，或器官受累（如肝炎，腎炎），其機制尚不清楚。發(fā)生上述反應時(shí)，不建議再次使用β-內酰胺抗生素。許多嚴重的T細胞介導的ADRs通過(guò)非共價(jià)鍵與HLA等位基因相互作用而產(chǎn)生，且是否發(fā)生ADRs與劑量成正相關(guān)。這技術(shù)可用于在某些情況下治療前的篩查（如篩查HLA-B*57:01預測阿巴卡韋過(guò)敏反應）。

　　在青霉素類(lèi)抗生素中，已經(jīng)發(fā)現了氟氯西林（HLA-B*57:01）和阿莫西林-克拉維酸（HLA-DRB1*15:01）相關(guān)肝炎的HLA標志物。然而，這些疾病相關(guān)的HLA高危等位基因的陽(yáng)性預測值很低(<1%)，需要檢測大量患者(>10000)才能發(fā)現1例真性病例，從而造成HLA高位等位基因的篩查缺乏實(shí)際應用價(jià)值。

　　正確認識和管理“青霉素過(guò)敏”刻不容緩

　　將青霉素過(guò)敏表型分類(lèi)和調節的標準化程序納入電子病歷系統（EHR）有助于高質(zhì)量的藥物過(guò)敏信息的記錄。EHR中準確的過(guò)敏反應信息能夠提示患者今后可能沒(méi)有必要避免使用某種藥物，或者，與此相反，有助于確保對于嚴重ADR（如Stevens-Johnson綜合征／中毒性表皮壞死松解癥）高?；颊卟辉偈褂媚撤N藥物。

　　準確的病史結合確證的青霉素皮試以及口服青霉素試驗結果能夠鑒別那些可以安全使用青霉素及其他β-內酰胺抗生素的患者。值得注意的是，惡心、嘔吐、腹瀉并非抗生素過(guò)敏性的表現，遇到記錄有“青霉素過(guò)敏”的情況，醫生應詳細詢(xún)問(wèn)患者當時(shí)“過(guò)敏”的具體表現進(jìn)而判斷是否過(guò)敏。很多患者并不了解最初青霉素過(guò)敏的具體細節。由于歷時(shí)已久，這些患者對青霉素產(chǎn)生過(guò)敏反應的風(fēng)險很小。一項針對有早期或不確切青霉素過(guò)敏史的患者的研究顯示，這些患者中青霉素皮試陽(yáng)性的比例與沒(méi)有青霉素過(guò)敏史的患者相似，同為1.7%。因此在理想狀況下，所有因既往青霉素過(guò)敏史而不考慮使用β-內酰胺類(lèi)抗生素的患者均應接受檢測。盡管青霉素皮試與口服試驗相結合是安全的，并有效消除了大多數患者產(chǎn)生對青霉素發(fā)生即刻過(guò)敏反應的風(fēng)險，但由于缺乏現成的專(zhuān)業(yè)檢測服務(wù)，上述策略依舊難以實(shí)施。因此不推薦病情不嚴重的社區獲得性感染及病毒感染患者使用抗生素。對于可能需要頻繁使用抗生素的高?；颊呒皾撛诤喜Y的患者，應當優(yōu)先提供青霉素過(guò)敏測試專(zhuān)業(yè)服務(wù)。

　　報告青霉素過(guò)敏史的患者數目眾多，因此將青霉素過(guò)敏管理納入抗生素管理計劃非常重要。臨床醫生所接診的患者經(jīng)常報告久遠的青霉素過(guò)敏史，但這些過(guò)敏史從未經(jīng)過(guò)驗證，卻長(cháng)期影響了患者抗生素的選擇。在醫院環(huán)境中，有青霉素過(guò)敏史的患者住院時(shí)間延長(cháng)，再次住院及感染多藥耐藥菌的風(fēng)險均高于無(wú)青霉素過(guò)敏史的患者。

　　2017年1月，美國的聯(lián)合委員會(huì )要求所有醫院建立抗生素管理計劃，旨在降低抗生素耐藥的產(chǎn)生。美國感染病學(xué)會(huì )（IDSA）抗生素管理計劃指南指出，青霉素過(guò)敏評估和檢測可以幫助指導使用適當的一線(xiàn)抗生素治療。住院患者及門(mén)診患者青霉素測試計劃也已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施，以改進(jìn)抗生素處方及抗生素選擇的正確性。通過(guò)青霉素過(guò)敏測試手段對ADR病史進(jìn)行全面系統評價(jià)，可以進(jìn)一步促進(jìn)今后對抗生素的適當使用。另外，應當采取及時(shí)有效的措施確保更新的青霉素過(guò)敏信息出現在所有EHR記錄及藥房記錄中。

　　仔細評估患者的抗生素過(guò)敏史并結合青霉素過(guò)敏測試計劃，將使得目前認為存在青霉素過(guò)敏的2500~3000萬(wàn)美國人中，僅有極少數人在需要使用青霉素或其他β-內酰胺類(lèi)抗生素的情況下仍需避免這些藥物的應用。