“我們可以探索數光年外的宇宙，但對我們兩耳之間3磅重的大腦知之甚少。”這一想法推動(dòng)美國前總統奧巴馬啟動(dòng)了“推進(jìn)創(chuàng )新神經(jīng)技術(shù)腦研究計劃”。

中國同一領(lǐng)域內的研究也在加快步伐。目前，美國“腦計劃細胞圖譜”還主要集中在嚙齒類(lèi)為主，而中國已包含了人腦前額葉發(fā)育的動(dòng)態(tài)過(guò)程，這將為人腦發(fā)育與疾病的研究提供最直接的參考。

據澎湃新聞網(wǎng)3月15日報道，北京時(shí)間3月15日凌晨，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線(xiàn)發(fā)表文章“Asingle－cellRNA－seqsurveyofthedevelopmentallandscapeofthehumanprefrontalcortex”（關(guān)于人前額皮層發(fā)育狀況的單細胞RNA測序研究）。

中國科學(xué)家首次解析人腦“中央處理器”，領(lǐng)先美國腦計劃

3月15日《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表中國科學(xué)家人腦前額葉研究論文（圖源：《自然》雜志網(wǎng)站截圖）

該論文通訊作者是來(lái)自中國科學(xué)院生物物理研究所的王曉群教授，北京大學(xué)的湯富酬教授、喬杰教授和安貞醫院的張軍教授。王曉群也是2014年－2018年國家重大科學(xué)研究計劃“成體神經(jīng)干細胞的命運決定機制與功能研究”首席科學(xué)家。

王曉群在接受專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)表示，“這項研究首次針對人類(lèi)前額葉皮層（PFC）發(fā)育過(guò)程中前額葉形成中的細胞與分子機制進(jìn)行了系統研究，應該說(shuō)我們的工作已經(jīng)比美國‘腦計劃中的細胞圖譜部分’快了一步。”

人腦前額葉皮層人類(lèi)大腦高級功能的關(guān)鍵組成部分，堪稱(chēng)人腦的“中央處理器”。從靈長(cháng)類(lèi)祖先進(jìn)化到現代人類(lèi)的過(guò)程中，大腦容量增加了一倍，增加部分則主要體現在前額葉皮層面積的增加上。人類(lèi)的前額葉皮層占到了大腦皮層總面積的三分之一。

中國科學(xué)家首次解析人腦“中央處理器”，領(lǐng)先美國腦計劃

從功能上來(lái)說(shuō)，前額葉皮層負責人腦的高級智力活動(dòng)，是人類(lèi)思想的重要物質(zhì)基礎。主要參與記憶形成、短期儲存以及調取功能、語(yǔ)言功能、認知能力、行為決策、情緒的調節等功能。

中國科學(xué)家首次解析人腦“中央處理器”，領(lǐng)先美國腦計劃

然而，長(cháng)期以來(lái)擺在科學(xué)家面前的尷尬處境是，既想對大腦的奧秘一探究竟，同時(shí)卻連大腦由多少細胞構成都不清楚。“雖然大家都說(shuō)大腦有各種各樣的功能，但大腦里面究竟有多少個(gè)細胞我們都不清楚，基本的細胞組成都不了解，所以也就很難去理解腦的高級認知功能是怎么來(lái)的。”王曉群表示。

人腦“CPU”在8－26孕周如何發(fā)育

論文中提到，盡管神經(jīng)回路是在人類(lèi)胚胎發(fā)育的晚期甚至在人類(lèi)出生后才形成，但各種不同功能的細胞在胚胎發(fā)育過(guò)程中就形成并遷移至相應的區域。

為獲得系統、動(dòng)態(tài)的神經(jīng)細胞發(fā)育過(guò)程，研究團隊借助RNA測序分析了超過(guò)2300個(gè)單細胞，這些單細胞來(lái)源于8－26孕周、尚處于發(fā)育階段的人類(lèi)前額皮質(zhì)。

最終，王曉群及其同事確認了六大主要類(lèi)型共計35個(gè)亞型的細胞，并追蹤這些細胞的發(fā)育軌跡。“我們發(fā)現，在動(dòng)態(tài)發(fā)育的人類(lèi)胚胎前額葉皮層中，主要由神經(jīng)干細胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等六大類(lèi)細胞組成，并進(jìn)一步把這六大類(lèi)細胞精確地劃分為35個(gè)獨立的細胞亞型。”

明確細胞構成僅僅是獲得基石。“我們繼續利用擬時(shí)間等算法重構了這些神經(jīng)細胞類(lèi)型之間的發(fā)育譜系關(guān)系，發(fā)現在前額葉皮層中的神經(jīng)干細胞是一個(gè)具有高度復雜的異質(zhì)性的功能細胞群體，在不同的胚胎發(fā)育階段分別分化成神經(jīng)元細胞、星型膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞”。王曉群表示。

隨后，通過(guò)更深入的功能分析，研究人員發(fā)現了與神經(jīng)干細胞對稱(chēng)分裂、神經(jīng)元發(fā)生、膠質(zhì)細胞發(fā)生這三個(gè)重要神經(jīng)發(fā)育事件密切相關(guān)的一系列關(guān)鍵基因表達特征，并進(jìn)行了深入、系統的實(shí)驗驗證。

此外，近年來(lái)在人類(lèi)神經(jīng)干細胞的研究中，科學(xué)家將精力主要集中在放射性神經(jīng)膠質(zhì)細胞。王曉群等人認為，中間前體細胞（IPC）對于神經(jīng)發(fā)生、特別是靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生同樣起著(zhù)重要的作用。

通過(guò)系統的數據分析和多層次實(shí)驗驗證，研究人員提出，中間前體細胞的產(chǎn)生具有兩個(gè)關(guān)鍵爆發(fā)期。“一個(gè)是在胚胎發(fā)育10周左右，這些中間前體細胞主要由放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細胞（RG）大量產(chǎn)生，而另一個(gè)峰值則發(fā)生在胚胎發(fā)育16周左右，這些中間前體細胞由外放射狀膠質(zhì)細胞（oRG）大量產(chǎn)生。”王曉群解釋?zhuān)?ldquo;正是通過(guò)中間前體細胞的這兩個(gè)爆發(fā)期的形成，數量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時(shí)期內快速生成，并形成了結構復雜、功能豐富的前額葉皮層。”

研究團隊通過(guò)對神經(jīng)元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，還首次揭示了在人類(lèi)大腦前額葉皮層發(fā)育過(guò)程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個(gè)關(guān)鍵階段。

中國科學(xué)家首次解析人腦“中央處理器”，領(lǐng)先美國腦計劃

人類(lèi)大腦前額葉皮層發(fā)育過(guò)程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟三階段（圖源：澎湃新聞）

第一個(gè)階段，也就是8－12孕周，為神經(jīng)干細胞大量增殖階段。第二階段，13－16孕周，神經(jīng)干細胞分化并大量產(chǎn)生新生神經(jīng)元同時(shí)伴隨著(zhù)新生神經(jīng)元的遷移階段。第三階段，19－26周，神經(jīng)元開(kāi)始逐漸成熟，表達關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的階段。

為驗證上述初步形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )是否已具備功能，王曉群等人利用電生理等手段對人類(lèi)圍產(chǎn)期26周的前額葉皮層進(jìn)行了深入的功能研究。結果發(fā)現，26孕周的前額葉皮層中很多神經(jīng)元已經(jīng)具備了正常發(fā)放鈉鉀電流的能力，在深層腦區的神經(jīng)元更是具備了發(fā)放EPSC（興奮性突觸后電流）和IPSC（抑制性突觸后電流）等功能。

“過(guò)去科學(xué)界對人腦前額葉的研究幾乎是空白的，我們通過(guò)扎實(shí)的工作把細胞類(lèi)型及每種細胞發(fā)育的動(dòng)態(tài)性都基本闡述清楚了。”王曉群總結，“這為解答前額葉皮層如何參與‘思考和思想形成’這一關(guān)鍵問(wèn)題的后續研究提供了高精度的細胞圖譜，是前額葉皮層發(fā)育研究史上的重要突破和重大進(jìn)展。”

“比美國腦計劃細胞圖譜部分快了一步”

自2013年4月2日以來(lái)，計劃開(kāi)展為期10年的美國“腦計劃”（BRAINInitiative）已實(shí)施將近5年?，F在，美國“腦計劃”科研最新進(jìn)展如何？

據觀(guān)察者網(wǎng)早前報道，近年來(lái)美國“腦計劃”新項目新成果頻現。譬如2016年8月，圣路易斯華盛頓大學(xué)研究人員就繪制出了迄今最全面、最精確的人類(lèi)大腦圖譜，其中97個(gè)人類(lèi)大腦皮層區域屬于首次公布。

致力于提供準確動(dòng)物研究醫學(xué)信息的SpeakingofResearch網(wǎng)站近日報道，美國國會(huì )神經(jīng)科學(xué)核心小組目前正倡議“腦計劃”應加強動(dòng)物研究，通過(guò)最新的生理和解剖技術(shù)，來(lái)確定特定神經(jīng)回路對行為的影響。

美國國立衛生研究院兩位負責人表示，“斑馬魚(yú)、嚙齒動(dòng)物和非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物在‘腦計劃’的研究發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用，今后動(dòng)物研究對于測試新技術(shù)在人類(lèi)的應用方面同樣至關(guān)重要。”

中國科學(xué)家首次解析人腦“中央處理器”，領(lǐng)先美國腦計劃

王曉群及其合作團隊率先將人腦“CPU”的動(dòng)態(tài)發(fā)育過(guò)程基本繪制出來(lái)，這項成果和美國“腦計劃中的細胞圖譜部分”相比水平如何？

據澎湃新聞報道，王曉群表示，“美國‘腦計劃細胞圖譜’目前還主要集中在嚙齒類(lèi)為主，我們則是包含了人腦前額葉發(fā)育的動(dòng)態(tài)過(guò)程”。這對人腦發(fā)育與疾病的研究會(huì )提供最直接的參考。

王曉群認為，隨著(zhù)其研究團隊此番成果的發(fā)表，中國在這方面的研究“應該比美國腦計劃快了一步”。

奧巴馬宣布啟動(dòng)的“推進(jìn)創(chuàng )新神經(jīng)技術(shù)腦研究計劃”（簡(jiǎn)稱(chēng)“腦計劃”），是繼人類(lèi)基因組計劃之后又一項針對人類(lèi)自身難題的重大研究計劃。該計劃旨在通過(guò)創(chuàng )新的神經(jīng)技術(shù)加強對人腦的認識，其最終目標是希望找到攻克大腦疾病的新方法，包括阿爾茨海默氏癥、癲癇、帕金森癥等。

值得一提的是，美國為“腦計劃”投入巨資。在“腦計劃”啟動(dòng)當年的財年預算中，美國國防部高級研究計劃局、國家衛生研究院和國家科學(xué)基金為該計劃投入共計約1億美元的研究資金。到了2017年，財政年度預算中“腦計劃”的預算已增至4．34億美元，是2014年的4倍多，和2016財年相比增幅也達到近45％。

王曉群提到，相比于美國，中國在“腦計劃”方面的投入還不確定。“希望國家能大力支持，作為年輕科學(xué)家，我們肯定要全力以赴的、集中精力的加油干。”

另外，中國若想在“腦計劃細胞圖譜”等方面領(lǐng)跑，交叉學(xué)科以及相關(guān)人才的團隊合作很重要，“就腦圖譜單細胞測序這項工作，它需要交叉學(xué)科的協(xié)同合作，比如細胞生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、計算科學(xué)等人才一塊兒工作，集結各類(lèi)人才優(yōu)勢，呼喚不同學(xué)科的人一起協(xié)同合作。所以目前國內從事該方向的實(shí)驗室較少，呼喚更多的實(shí)驗室加入。”

論文顯示，王曉群最新的這項研究即和北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心任研究員湯富酬等團隊合作完成。據王曉群介紹，“湯富酬教授早在2009年發(fā)表了單細胞測序方法，在全世界范圍內他也是最早啟動(dòng)單細胞測序的人之一”。正基于雙方優(yōu)勢互補及前期積累，這項課題從開(kāi)始到投稿，王曉群等人僅花了一年半時(shí)間。

“還是很高效的，如果有更多支持的話(huà)，我們甚至可以做得更快更深入一些，不僅前額葉，其它腦區域也可以一一描述出來(lái)。”王曉群表示，“目前，我們只是做了基因表達圖譜，未來(lái)想繼續深入的研究腦發(fā)育的表觀(guān)調控圖譜，這樣通過(guò)基因表達譜和表觀(guān)調控圖譜等的結合，可以有助于我們將來(lái)深入了解前額葉皮層如何形成。”