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安全腦靶向基因療法的曙光:發(fā)現病毒載體通過(guò)血腦屏障所需的結構

摘要:基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式,包括ALS等神經(jīng)系統疾病。但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時(shí)可能會(huì )有不良副作用。

基因療法研究最新進(jìn)展:發(fā)現基因療法的病毒載體通過(guò)血腦屏障所需的結構。這個(gè)結構是8個(gè)緊密排列的一組氨基酸,是較低劑量腦部和脊柱疾病基因治療的關(guān)鍵因素。該結構有利于高選擇性腦部基因療法研發(fā),也有利于肝臟毒性的降低。

基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式,包括ALS等神經(jīng)系統疾病。但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時(shí)可能會(huì )有不良副作用。那病毒又是如何通過(guò)血腦屏障,最近北卡羅來(lái)納大學(xué)(UNC)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現病毒從血液進(jìn)入大腦所依靠的結構,這也是基因療法能以較低劑量治療大腦和脊柱疾病的關(guān)鍵因素。
 
“這些病毒有效地進(jìn)入大腦的結構“footprint”的發(fā)現,可以幫助設計潛在更安全的腦靶向基因療法。”研究作者AravindAsokan博士說(shuō)道。該研究已發(fā)表于《MolecularTherapy》的2月期刊上,主要針對腺相關(guān)病毒(AAV),基因治療中常用的病毒載體。我們被處在自然形態(tài)下的這些小病毒感染,通常不會(huì )引發(fā)疾病。因此基因治療中,科學(xué)家們移除大部分AAV基因組,用治療性基因物質(zhì)取代它,然后拷貝數萬(wàn)億份,注入患者體內。
 
原則上,科學(xué)家可以修飾AAV感染某些特定的細胞而不影響其他,從而將其集中在最需要的地方。但是大多數AAV不容易從血液進(jìn)入大腦。與其他病毒一樣,它們往往被緊密連接大腦毛細血管的細胞即血腦屏障阻斷。為了在腦部達到治療效果,有時(shí)必須使用高劑量的AAV,這就提高了劑量依賴(lài)毒性的可能。
 
對于這項研究,Albright、Asokan和他的同事們試圖分離出使AAV更容易穿過(guò)血腦屏障的特征。他們從兩種已知的AAV開(kāi)始,一種不能有效穿過(guò)血腦屏障,而另一種可以。他們通過(guò)讓著(zhù)兩種AAV一個(gè)到另外一個(gè)交換短DNA片段,創(chuàng )建一個(gè)小型AAV變種庫。然后他們在小鼠身上測試這些變種通過(guò)血腦屏障的能力。
 
通過(guò)這種方式,他們在病毒包被上分離出了一組氨基酸。這僅包括8個(gè)緊密排列的氨基酸,卻賦予病毒有效跨越血腦屏障的能力。Albright說(shuō):將這種結構footprint移植到另一種AAV菌株上,從而使它們更容易進(jìn)入大腦。”
 
該發(fā)現表明,其他針對大腦或脊髓的基因療法所用的AAV,也可以通過(guò)與此相同或相似的一組氨基酸來(lái)改善。這有利于更有效地通過(guò)血腦屏障,因此原則上只需要較小劑量來(lái)就可達到治療神經(jīng)系統類(lèi)疾病的效果。
 
較低AAV劑量本身就意味著(zhù)更小的副作用。但這項研究另一最大的意義在于,UNC的科學(xué)家發(fā)現了另一潛在安全利益:與其親本毒株相比,含有此關(guān)鍵氨基酸組的AAV變體,不太可能進(jìn)入其他非腦細胞,包括肝細胞,因此可以降低肝毒性。當需要高劑量時(shí),短暫的肝毒性是基因治療中的一個(gè)重要問(wèn)題。Asokan說(shuō)到:“我們還發(fā)現,含有這組關(guān)鍵氨基酸footprint的AAV變體會(huì )優(yōu)先進(jìn)入神經(jīng)元,而不是其他的腦細胞。這對設計針對大腦的基因療法尤其有用。”
 
針對神經(jīng)系統疾病的基因療法,目前大部分處于臨床前或者臨床研究中,包括治療ALS、亨廷頓舞蹈病、脊髓性肌萎縮癥、弗里德里希共濟失調,還有其他疾病。這組AAV氨基酸如何使病毒通過(guò)血腦屏障的具體分子機制還未破解,而又如何讓這種血腦屏障通過(guò)所依賴(lài)的結構因物種而異,相信UNC研究人員將會(huì )繼續研究給大家答疑。我們期待這方面跟多的進(jìn)展來(lái)推動(dòng)神經(jīng)系統性疾病的研究。
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