作為細胞內一類(lèi)重要的細胞器，線(xiàn)粒體有“能量工廠(chǎng)”的美譽(yù)。線(xiàn)粒體的損傷、過(guò)度氧化等與很多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，如阿爾茨海默病、帕金森病等。通過(guò)干預線(xiàn)粒體損傷、提高線(xiàn)粒體功能，被認為是最有潛力延緩機體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一。

在這一生物學(xué)與醫學(xué)的交叉研究領(lǐng)域，世界范圍內一大批頂尖科學(xué)家都在努力奮斗，相關(guān)突破性成果分別獲得了1978年、1997年諾貝爾化學(xué)獎。近年來(lái)，該領(lǐng)域研究進(jìn)展頻頻亮相《細胞》《自然》等雜志，如線(xiàn)粒體中發(fā)現遺傳疾病根源、線(xiàn)粒體保護機體抵抗帕金森癥、增強線(xiàn)粒體健康有望治療阿爾茨海默病等。

線(xiàn)粒體“肺部”研究開(kāi)了好頭

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君的微信頭像圖片是兩條“飛龍”：一條是年畫(huà)“中國龍”，另一條則是線(xiàn)粒體呼吸鏈復合物結構的三維圖。這張圖去年12月曾出現在《細胞》雜志網(wǎng)站的首頁(yè)，也是楊茂君團隊的研究成果。“這張圖闡明了線(xiàn)粒體呼吸鏈復合物的作用方式及反應機理，也為人類(lèi)攻克線(xiàn)粒體呼吸鏈系統異常所致的疾病，如阿爾茨海默綜合征、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟失調以及肌萎縮性脊髓側索硬化癥等提供了一個(gè)良好的開(kāi)端。”楊茂君說(shuō)。

呼吸鏈是線(xiàn)粒體的“肺部”，決定著(zhù)線(xiàn)粒體的生死存亡，解析呼吸鏈蛋白復合物的結構尤為重要。這正是楊茂君團隊的研究方向。2005年，饒子和院士課題組的孫飛等在世界上首次報道了由4種不同蛋白質(zhì)組成的復雜豬心線(xiàn)粒體復合物Ⅱ的精細三維結構，填補了線(xiàn)粒體結構生物學(xué)和細胞生物學(xué)領(lǐng)域中的空白。該研究成果也是《細胞》雜志自1980年以來(lái)首次完整地刊登中國科學(xué)家在本土完成的完整系統原創(chuàng )性研究成果。

隨著(zhù)研究不斷深入，科學(xué)家也發(fā)現，呼吸鏈上的蛋白復合物并不是完全獨立存在的，而是以不同的方式組合，相互結合形成更高級的組織形式——“超級復合物”。2016年9月，楊茂君團隊在《自然》在線(xiàn)發(fā)表了豬心呼吸體的冷凍電鏡結構，為哺乳動(dòng)物呼吸鏈復合物在線(xiàn)粒體上的精確組織形式和分子機理的闡釋提供了重要信息。這一結構也是迄今世界上所解析的最大也是最復雜的不對稱(chēng)性膜蛋白超級復合物。接著(zhù)，該團隊進(jìn)一步確定了呼吸鏈超級復合物更精確的組織形式，揭示了蛋白和蛋白輔因子之間更精致的相互作用。在此基礎上，他們通過(guò)培養人源細胞，獲得了“目前世界上所解析的最大也是最復雜的膜蛋白超大蛋白質(zhì)機器結構”三維圖像，也就是這張“雙龍圖”。

楊茂君介紹，研究團隊正在對已經(jīng)上市的藥進(jìn)行分析，并發(fā)現了幾十種藥物的副作用靶點(diǎn)在呼吸鏈上。“這些發(fā)現可以幫助改進(jìn)藥物消減副作用。同時(shí)，我們還發(fā)現多種中藥有效成分小分子化合物有調控線(xiàn)粒體呼吸鏈的功能，這將有助于開(kāi)發(fā)中藥資源。另外，蛋白質(zhì)結構的解析還可彌補基因檢測的不確定性，區分核心區域和邊緣地帶，與DNA序列突變一比對，就能預測突變是發(fā)生在細枝末節上還是關(guān)鍵位點(diǎn)了。”

與神經(jīng)、衰老的“機緣巧合”

“雖然線(xiàn)粒體損傷被認為參與到很多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中，但是它們之間直接的相關(guān)性發(fā)現卻是一個(gè)巧合。”中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心副研究員高峰講述了相關(guān)發(fā)現背后的故事。

在20世紀70年代，一位美國馬里蘭大學(xué)的學(xué)生，私自在實(shí)驗室合成一種毒品并給自己注射，結果其出現了帕金森病的癥狀。后來(lái)發(fā)現，在合成這種毒品的過(guò)程中，出現了一類(lèi)叫MPTP的副產(chǎn)物，這種物質(zhì)可以特異地誘導中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡丟失。在此基礎上，人們發(fā)現，MPTP是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復合體一的抑制劑，其損傷線(xiàn)粒體并導致線(xiàn)粒體產(chǎn)生氧化損傷，進(jìn)而把線(xiàn)粒體損傷和神經(jīng)退行性疾病直接聯(lián)系起來(lái)。

“后續發(fā)現還有很多，比如農藥魚(yú)藤精、百草枯等，其實(shí)是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復合體一的抑制劑，這也推動(dòng)了人們對農藥殘留等環(huán)境毒素對線(xiàn)粒體損傷與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的相關(guān)性認識。”高峰說(shuō)。

但幾十年過(guò)去，大量流行病學(xué)研究顯示，在服用抗氧化劑的人群中，并沒(méi)有出現顯著(zhù)的延緩衰老、降低衰老相關(guān)的疾病發(fā)生的現象。同時(shí)臨床研究也發(fā)現，維生素E等抗氧化劑對治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森病等神經(jīng)退行性疾病無(wú)顯著(zhù)的療效。

“這也引起我們的反思，衰老過(guò)程中線(xiàn)粒體損傷與功能下降導致氧自由基的增加，的確會(huì )導致細胞的損傷，但只通過(guò)消除氧自由基可能并不能避免線(xiàn)粒體損傷與功能下降導致衰老和與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。很多新研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。”高峰提示：“我們可能還需要合理的使用抗氧化劑，避免過(guò)度使用帶來(lái)的副作用。而通過(guò)調節損傷線(xiàn)粒體的快速清除，促進(jìn)線(xiàn)粒體的再生與穩態(tài)的形成，可能是避免線(xiàn)粒體損傷與功能下降帶來(lái)?yè)p傷效應的有效途徑。”

國內研究也在升溫

線(xiàn)粒體研究對醫學(xué)的貢獻，還有著(zhù)豐富的想象空間。

線(xiàn)粒體不僅生產(chǎn)能量，它還是細胞內重要的鈣離子庫，調節細胞內的鈣離子水平，同時(shí)是細胞內活性氧的主要“產(chǎn)地”。另外，線(xiàn)粒體還調節細胞凋亡的發(fā)生。高峰介紹，通過(guò)調控線(xiàn)粒體損傷降解、提升線(xiàn)粒體功能，被認為是最有潛力延緩機體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一。“前國家科技部、國家自然科學(xué)基金委已經(jīng)組織很多專(zhuān)項針對衰老以及衰老相關(guān)疾病的研究，其中重要方向之一就是線(xiàn)粒體相關(guān)研究，這推動(dòng)了很多研究的快速進(jìn)展。”此外，線(xiàn)粒體還可以通過(guò)多種機制參與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，如失明、耳聾、腎臟疾病、卒中及艾滋病病毒藥物的毒性等均出現了線(xiàn)粒體功能障礙的現象。

目前，以線(xiàn)粒體為靶標的藥物分子設計及其機制研究已成為熱門(mén)研究領(lǐng)域之一。但高峰也指出，從總體來(lái)看，國內開(kāi)展線(xiàn)粒體相關(guān)的研究與國際還存在些差距，隨著(zhù)國家投入增多與科研人員的努力，這些差距會(huì )越來(lái)越小。