題記
血小板,止血,血栓,抗栓......這幾乎是本專(zhuān)業(yè)or非本專(zhuān)業(yè)人士,對于血小板最基本最常規的認識。誠然,止血功能,可以說(shuō)是血小板最重要的生理功能之一,但倘若對血小板的認識僅僅停留在止血這一個(gè)方向上,多少有些理解不夠深入。那么,它還有哪些功能值得去研究,它還“藏著(zhù)”哪些重要的信息值得去探索,這對于心血管方向、腫瘤方向的科研工作者都蠻重要的。如今天要聊的“血小板衍生生長(cháng)因子-受體-抑制劑”,就是血小板“深藏不漏”的重要“技能”之一。Ps:如前所述,血小板,是筆者從事研究的方向之一,針對血小板這一話(huà)題,筆者將在業(yè)余時(shí)間進(jìn)行總結,并形成一個(gè)系列,如血小板相關(guān)的其他疾病,血小板相關(guān)的因子、靶點(diǎn),等等。
PDGF靶點(diǎn)功能介紹
血小板衍生生長(cháng)因子(PDGF),是1974年發(fā)現的一種刺激組織細胞增長(cháng)的肽類(lèi)調節因子,由細胞(例如內皮細胞、巨噬細胞和上皮細胞)分泌,生理狀態(tài)下存在于血小板α顆粒內,當血液凝固時(shí)由崩解的血小板激活釋放出來(lái),有刺激特定細胞趨化與生長(cháng)的生物活性。PDGF家族共有4種PDGF基因,分別是PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD,這些基因分別位于人類(lèi)7、22、4和11號染色體上及老鼠5、15、3和9號染色體上,PDGF家族共有5種生物活性的蛋白,除了4種同源二聚體(PDGF-AA,PDGF-BB,PDGF-CC和PDGF-DD)外,還有一種異源二聚體PDGF-AB。
PDGF須與細胞膜上相應受體PDGFR結合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應,研究發(fā)現,PDGF通過(guò)磷酸化激活PDGFR,啟動(dòng)PDGF/PDGFR信號通路來(lái)發(fā)揮其相應的生物學(xué)作用,該信號通路也被證實(shí)與一系列疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。而PDGFR,是由細胞外N端與PDGF特異識別的結構域、單鏈順序跨膜的中間疏水結構域和細胞內C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段結構域組成,PDGFR由α及β兩種亞單位構成,這兩個(gè)結構相關(guān)的酪氨酸激酶受體與PDGF4條單鏈有不同的結合親和力。一般來(lái)說(shuō),PDGF-α受體結合PDGF-A、B和C;β受體結合PDGF-B和D。
近年來(lái)研究表明,腫瘤的生長(cháng)是血管生成依賴(lài)性的,腫瘤細胞能產(chǎn)生多種促血管生成因子,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PDGF是血管生成的重要因子之一,在多種腫瘤中,PDGF的表達與腫瘤的血管生成密切相關(guān),腫瘤細胞通過(guò)釋放PDGF促血管生成,并且PDGF也能上調血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的表達,VEGF也是重要的促血管生成因子,能間接介導血管生成。體內外實(shí)驗研究表明,在卵巢癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤中,都檢測到PDGF的過(guò)度表達。此外,PDGF信號通路的激活能增加腫瘤基質(zhì)的組織間液體壓(IFP),IFP增高普遍存在于實(shí)體瘤組織中,嚴重阻礙抗腫瘤藥物有效地運輸到腫瘤細胞,減少腫瘤組織對藥物的攝取。
圖1PDGF/PDGFR信號傳導及生理功能
PDGFR抑制劑開(kāi)發(fā)情況
通過(guò)藥渡數據查詢(xún),當前PDGFR抑制劑的研發(fā)較為火熱,相關(guān)化學(xué)藥53個(gè),生物藥7個(gè);其中,已批準上市15個(gè),NDA狀態(tài)2個(gè),I~III期臨床候選藥物均>10個(gè);治療領(lǐng)域涉及腫瘤、感染性疾病、
呼吸系統疾病、內分泌和代謝疾病、血液系統疾病、
泌尿生殖系統疾病,等等,見(jiàn)圖2。
已上市的PDGFR受體抑制劑
如上所述,目前已獲批上市的PDGFR受體抑制劑共15個(gè),其中,2012~2017年共7個(gè),足見(jiàn)其火熱程度;這15個(gè)獲批藥物大部分均來(lái)源于大型
制藥公司,適應癥集中于腫瘤,見(jiàn)表1。
15個(gè)已上市的PDGFR受體抑制劑簡(jiǎn)介
Midostaurin(2017)
Midostaurin,由諾華制藥研發(fā),是多種受體酪氨酸激酶抑制劑,與化療聯(lián)用治療成年患者新診斷為FLT3陽(yáng)性突變(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML);此外,該藥還獲批用于治療成人侵襲性系統性肥大細胞增多癥(ASM)、伴有血液腫瘤的系統性肥大細胞增多癥(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)等。2017年4月28日獲美國FDA批準上市,2017年9月18日獲歐洲EMA批準上市。
Olaratumab(2016)
Olaratumab,由禮來(lái)(Lilly)研發(fā),是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體,能結合血小板直接生長(cháng)因子受體α(PDGFR-α),并阻斷PDGF-AA和-BB配體誘發(fā)的受體激活和PDGFR-α下游信號;該藥批準用于軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療,這些患者應適用蒽環(huán)霉素方案,且不適用于放療和手術(shù)型治療。2016年10月19日獲得美國FDA批準,2016年11月9日獲得歐洲EMA批準上市。
LenvatinibMesylate(甲磺酸樂(lè )伐替尼,2015)
甲磺酸樂(lè )伐替尼,由衛材(Eisai)研發(fā),是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑,具有獨特的結合模式,可選擇性抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體激酶活性,此外還可抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關(guān)的酪氨酸激酶;該藥適用于復發(fā)或進(jìn)展性及放射性碘難治的分化型甲狀腺癌的治療。2015年2月13日獲得美國FDA批準上市,2015年3月26日獲得日本PMDA批準上市,2015年5月28日獲得歐洲EMA批準上市。
NintedanibEsylate(乙磺酸尼達尼布,2014)
乙磺酸尼達尼布,由勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)研發(fā),是一種多重酪氨酸激酶抑制劑,通過(guò)抑制與特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)病機制相關(guān)的生長(cháng)因子受體而起作用;先后獲批治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)和非小細胞肺癌(NSCLC)。2014年10月15日獲美國FDA批準上市,2014年11月21日獲得歐洲EMA批準上市,2015年7月3日獲日本PMDA批準上市。
RadotinibDihydrochloride(拉多替尼二鹽酸鹽,2012)
拉多替尼二鹽酸鹽,由韓國一洋(IL-YangPharm)研發(fā),是第二代Bcr-Abl融合蛋白酪氨酸激酶和血小板衍生生長(cháng)因子受體(PDGFR)抑制劑;該藥用于甲磺酸伊馬替尼難治的費城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性粒細胞白血病(CML)的二線(xiàn)治療。2012年1月5日獲韓國KFDA批準上市。
PonatinibHydrochloride(鹽酸普納替尼,2012)
鹽酸普納替尼,由AriadPharm研發(fā),是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI),用于治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相、加速相或母細胞相慢性粒性白血病(CML)或對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的費城(Philadelphia)染色體陽(yáng)性急性淋巴母細胞白血病(Ph+ALL)。2012年12月14日獲美國FDA批準上市,2013年7月1日獲得歐洲EMA批準上市,2016年9月28日獲得日本PMDA批準上市。
RegorafenibMonohydrate(瑞戈非尼,2012)
瑞格非尼,由拜耳(Bayer)研發(fā),是受體酪氨酸激酶(RTK)的抑制劑,用于治療轉移性結腸直腸癌(CRC)和局部晚期無(wú)法手術(shù)切除或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。2012年9月27日獲美國FDA批準上市,2013年3月25日獲得日本PMDA批準上市,2013年8月26日獲歐洲EMA批準上市。
PazopanibHydrochloride(鹽酸培唑帕尼,2009)
鹽酸培唑帕尼,由葛蘭素史克(GSK)開(kāi)發(fā),是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑;在體外,培唑帕尼抑制血管內皮細胞生長(cháng)因子受體-2(VEGFR-2)、細胞因子受體(Kit)和血小板衍生生長(cháng)因子-β受體(PDGFR-β)的配體誘導的自磷酸化;在體內,培唑帕尼抑制小鼠肺中VEGF-誘導的VEGFR-2的磷酸化、小鼠體內的血管生成、和小鼠體內經(jīng)異種移植的人類(lèi)腫瘤的生長(cháng);該藥適用于有既往化療經(jīng)歷患者的晚期腎細胞癌和晚期軟組織肉瘤的治療。2009年10月19日獲美國FDA批準上市,2010年6月14日獲得歐洲EMA批準上市,2012年9月28日獲日本PMDA批準上市。
SunitinibMalate(蘋(píng)果酸舒尼替尼,2006)
蘋(píng)果酸舒尼替尼,由輝瑞(Pfizer)研發(fā)并生產(chǎn),是小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長(cháng)和轉移的多重作用;該藥用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),晚期腎細胞癌(RCC)和胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pNET)。2006年1月26日獲美國FDA批準上市,2006年7月19日獲歐洲EMA批準上市,2008年4月16日獲日本PMDA批準上。
DasatinibHydrate(達沙替尼,2006)
達沙替尼,由美國百時(shí)美施貴寶公司(BMS)研發(fā),是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑,用于治療慢性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。2006年6月28日獲美國FDA批準上市,2006年11月20日獲歐洲EMA批準上市,2009年1月21日獲日本PMDA批準上市。
GEM21S?,由ZymoGenetics研發(fā),是一種將高度純化的rhPDGF-BB生物活性蛋白與β-TCP的骨傳導基質(zhì)結合的生長(cháng)因子增強基質(zhì);該藥適用于治療以下牙周相關(guān)疾病,如骨內牙周缺損、分叉牙周缺損、與牙周缺陷相關(guān)的牙齦退縮。2005年、2007年在美國、加拿大推出,用于治療骨骼疾病。
SorafenibTosylate(甲苯磺酸索拉非尼,2005)
甲苯磺酸索拉非尼,由拜耳(Bayer)和奧尼克斯制藥聯(lián)合研發(fā),是一種激酶抑制劑,能同時(shí)抑制多種存在腫瘤細胞并參與腫瘤細胞信號傳導,血管生成和細胞凋亡的細胞內激酶(c-CRAF,BRAF和突變型BRAF)和細胞表面激酶(KIT,FLT-3,RET,RET/PTC,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,andPDGFR-?);該藥適用于治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發(fā)或轉移性、漸進(jìn)性、分化型并且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌。2005年12月20日首次獲得美國FDA批準上市,2006年7月19日獲得歐洲EMA批準上市,2008年1月25日獲得日本PMDA批準上市。
Imatinibmesylate(甲磺酸伊馬替尼,2001)
甲磺酸伊馬替尼,由諾華(Novartis)研發(fā),是一種Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,能夠抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細胞系及費城染色體陽(yáng)性慢性粒細胞白血病的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡;伊馬替尼也是血小板衍生生長(cháng)因子(PDGF)、
干細胞因子(SCF),c-Kit酪氨酸激酶抑制劑,從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞活動(dòng);在體外,伊馬替尼抑制活化的c-Kit突變表達的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)細胞的增殖并誘導其死亡;該藥用于治療慢性粒細胞白血病(CML),胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)以及其他惡性腫瘤。2001年5月10日獲美國FDA批準上市,2001年11月7日獲歐洲EMA批準上市,2005年3月9日獲日本PMDA批準上市。
Becaplermin(1997)
Becaplermin,最初由ZymoGenetics公司(被百時(shí)美施貴寶收購)開(kāi)發(fā),之后由Ortho-McNeil-Janssen制藥(強生的子公司)研發(fā),一種重組人血小板衍生生長(cháng)因子,其與內源性血小板衍生生長(cháng)因子功能近似,能刺激損傷修復相關(guān)細胞的增殖和趨化,并促進(jìn)肉芽組織的形成;該藥用于治療下肢糖尿病型神經(jīng)性潰瘍。1997年12月16日獲得美國FDA批準,1999年3月29日獲得歐洲EMA批準上市。
Becaplerminbiosimilar(VirchowGroup)
VirchowGroup研發(fā)了一種becaplermin生物類(lèi)似藥凝膠,用于治療
糖尿病足潰瘍;商品名為Plermingel?由TyonexNigeria在尼日利亞上市銷(xiāo)售,商品名為Healace?由Dr.Reddy'sLaboratories在印度上市銷(xiāo)售。
小結
不難看出,大部分PDGFR抑制劑的研發(fā),源于大型制藥企業(yè),如輝瑞、葛蘭素史克、百時(shí)美施貴寶等,且上市藥物眾多,許多都已成長(cháng)為重磅炸彈級別品種,這足以看出該靶點(diǎn)生理功能的重要。而更加“難得”的是,上市藥物當中,小分子化藥所占比例較大,在這一點(diǎn)上,是非常利于國內那些“想涉足腫瘤領(lǐng)域卻做不了大分子藥物”的中小型制藥企業(yè)。再者,如前所述,筆者仍在繼續圍繞“血小板”這個(gè)東東進(jìn)行周邊相關(guān)學(xué)習,希望不斷拓寬自己的視野,更希望拓寬自己在未來(lái)項目研發(fā)當中的思路。如以上能對讀者產(chǎn)生些許幫助,則萬(wàn)幸也!