鴻運華寧目前有2個(gè)抗體分子（3個(gè)適應癥）進(jìn)入臨床階段，其中GMA301是靶向內皮素受體ETa的單克隆抗體，用于肺動(dòng)脈高壓（PAH）的治療。

肺動(dòng)脈高壓

按照美國國家罕見(jiàn)病組織（NORD）的定義，肺動(dòng)脈高壓是一種以肺動(dòng)脈血壓明顯升高為特征的罕見(jiàn)的、漸進(jìn)性的疾病。肺動(dòng)脈高壓既可以作為一種罕見(jiàn)病獨立存在，如特發(fā)性或遺傳性的肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)也可以與先天性心臟病、結締組織?。ㄓ财げ?、紅斑狼瘡等）、睡眠呼吸障礙、肺血栓栓塞、慢性阻塞性肺病、艾滋病等多種疾病密切相關(guān)。

肺動(dòng)脈高壓的致病原因人們尚不完全清楚。根據第四屆世界PAH研討會(huì )的分類(lèi)，肺動(dòng)脈高壓按照誘因可分為以下5類(lèi)：特發(fā)性、遺傳性、藥物或讀毒性物質(zhì)引起的肺動(dòng)脈高壓，左心疾病引起的肺動(dòng)脈高壓，肺間質(zhì)疾病及低氧引起的肺動(dòng)脈高壓，慢性血栓栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓，以及病因不明或多病因性的肺動(dòng)脈高壓。因為長(cháng)期缺氧導致手指和嘴唇呈現藍紫色，“藍嘴唇”成為肺血管病肺動(dòng)脈高壓患者的代稱(chēng)。為紀念一名因食用有毒菜籽油導致患肺動(dòng)脈高壓去世的兒童患者，自2012年起，將每年的5月5日定為世界肺動(dòng)脈高壓日。

肺動(dòng)脈高壓因其起病隱匿，患者就診時(shí)多已處于肺動(dòng)脈高壓心功能的Ⅲ～Ⅳ級。據肺動(dòng)脈高壓公益組織愛(ài)稀客對全國3000余名肺動(dòng)脈高壓患者的統計，近90%的人經(jīng)歷過(guò)誤診或漏診，且常常需要2～3年、看3～5個(gè)醫生才能最終明確診斷。肺動(dòng)脈高壓的伴隨癥狀通常包括呼吸短促（特別是在運動(dòng)時(shí)）、胸部疼痛、間斷性的昏厥等，患者多為20-40歲的年輕女性，心臟卻像70歲老人，不宜重體力勞動(dòng)、不能唱歌、不能爬樓、不能奔跑，連系鞋帶這樣的小事也隨時(shí)可能猝死。

隨著(zhù)病情的延續，肺動(dòng)脈持續的高壓會(huì )使得右心室向肺部的供血持續不暢，最終會(huì )導致右心室衰竭。心臟衰竭是肺動(dòng)脈高壓患者最常見(jiàn)的死亡原因。因其治療難度大，藥物敏感性低，心臟結構不可逆程度高，預后極差。以特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓為例，如不加治療，診斷明確后中位存活時(shí)間僅為2.8年，而重度肺動(dòng)脈高壓患者發(fā)生猝死的概率超過(guò)30％，很多國內外專(zhuān)家稱(chēng)之為“心血管領(lǐng)域的癌癥”。因此，肺動(dòng)脈高壓患者需要趁早進(jìn)行治療，阻止或延緩病情的惡化。

肺動(dòng)脈高壓已成為威脅人類(lèi)健康的一個(gè)重要疾病，資料顯示在全球范圍內每年各類(lèi)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率約為2.4~7.6/100萬(wàn)，患病率約為每百萬(wàn)人口15~26人[1]，已成為僅次于缺血性心臟病和高血壓的第3位常見(jiàn)的心血管疾病。肺動(dòng)脈高壓在我國也擁有巨大的患病人群，據統計，我國至少有200萬(wàn)肺動(dòng)脈高壓患者，未及時(shí)得到外科或介入治療的先天性心臟病是我國常見(jiàn)的導致肺動(dòng)脈高壓的原因之一[2]。因此，提高肺動(dòng)脈高壓防治水平是我國目前醫學(xué)研究的重點(diǎn)。

另外，由于遺傳性的肺動(dòng)脈高壓的患病人數符合歐美對罕見(jiàn)病的定義（在美國，罕見(jiàn)病是指患病人群少于20萬(wàn)的疾病類(lèi)型；在歐洲，罕見(jiàn)病是指患病率小于1/2000的疾?。?，因此肺動(dòng)脈高壓在歐美被列為罕見(jiàn)病。而在中國，肺動(dòng)脈高壓也有望被劃入罕見(jiàn)病的類(lèi)別。針對罕見(jiàn)病而開(kāi)發(fā)的藥物，在歐美可向藥監部門(mén)申請孤兒藥資格認定，通過(guò)資格認定的藥物開(kāi)發(fā)能夠獲得相關(guān)激勵措施，如臨床試驗費用相關(guān)的稅收抵免、臨床試驗設計中FDA的協(xié)助、FDA藥政申報費(PDUFA費)減免，以及藥物獲批上市后的市場(chǎng)獨占期等等；在國內，罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)也有希望獲得優(yōu)先審評資格和罕見(jiàn)病治療相關(guān)的一系列支持。因此，治療肺動(dòng)脈高壓的藥物開(kāi)發(fā)也擁有較好的政策環(huán)境。

肺動(dòng)脈高壓的治療方法

目前尚未有根治肺動(dòng)脈高壓的方法，而藥物治療是肺動(dòng)脈高壓維持治療的首選。已獲FDA批準用于肺動(dòng)脈高壓治療的藥物均為血管舒張藥物，按機理可分為鈣離子通道阻滯劑、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑、內皮素受體抑制劑等。主流藥物列表如下：

鈣離子通道阻滯劑通過(guò)舒張動(dòng)脈的平滑肌，降低血壓，適應癥包括高血壓、心絞痛等。這類(lèi)藥物是最早應用到肺動(dòng)脈高壓治療的藥物，在血管痙攣導致的肺動(dòng)脈高壓的治療中被證明有效。之后，圍繞前列環(huán)素受體通路、一氧化氮通路和內皮素受體通路這三條經(jīng)典的信號通路的藥物開(kāi)發(fā)持續開(kāi)展，前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、PDE5抑制劑和內皮素受體抑制劑逐漸成為主流。歐洲發(fā)布的《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》建議依據WHO的肺動(dòng)脈高壓功能分級決定治療策略。除了鈣離子通道阻滯劑和其他的一般治療或支持治療外，二級患者推薦內皮素受體抑制劑或PDE5抑制劑的治療，三級患者推薦內皮素受體抑制劑或PDE5抑制劑或前列環(huán)素類(lèi)似物的治療。從美國市場(chǎng)來(lái)看，內皮素受體抑制劑和前列環(huán)素（及其類(lèi)似物）占據大部分市場(chǎng)份額，其中內皮素受體抑制劑占比約40%。

近年來(lái)，內皮素受體抑制劑的開(kāi)發(fā)尤其受到重視。內皮素受體(endothelinreceptors，ETR)有ETaR和ETbR二種，屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。ETaR活化后通過(guò)激活細胞膜上Na+/Ca2+交換系統和Na+/H+交換系統使胞內Ca2+濃度升高和肌纖維對Ca2+的敏感性增加，介導血管平滑肌細胞和心肌細胞收縮。因此，抑制內皮素受體ETaR的激活理論上能夠有效地阻斷由內皮素引起的血管壓力增加，從而緩解肺動(dòng)脈高壓的癥狀，改善病人的運動(dòng)能力和血液動(dòng)力學(xué)。目前，針對ETa的已經(jīng)商業(yè)化的小分子有：愛(ài)可泰隆公司的Bosentan，吉利德公司的Ambrisentan，以及愛(ài)可泰隆與日本新藥合作開(kāi)發(fā)的Macitentan。

但是，這些小分子藥物在實(shí)際使用中會(huì )帶來(lái)諸多毒副作用，包括典型的肝毒性。如果能提高藥物的靶向性，降低毒副作用，將更加有利于該疾病的治療和管理。

抗體藥物由于其特異性好、毒副作用低、半衰期長(cháng)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在多種類(lèi)型的疾病的治療中被使用。針對肺動(dòng)脈高壓，我們也可以嘗試開(kāi)發(fā)針對ETaR靶點(diǎn)的抗體藥物，改善患者的治療質(zhì)量。

GMA301的開(kāi)發(fā)過(guò)程

GMA301就是由鴻運華寧自主研發(fā)的靶向ETaR的抗體藥物[3]。首先構建針對ETaR的抗原，免疫成功后，分離小鼠脾臟細胞，制備雜交瘤細胞，并用全細胞ELISA的方法篩選陽(yáng)性克??；從得到的陽(yáng)性克隆細胞中獲取抗體序列，進(jìn)行人源化改造，之后表達和純化重組的抗體，用FACS實(shí)驗（如下圖A）和鈣流實(shí)驗（如下圖B）分別對抗體的抗原結合特異性和功能進(jìn)行檢測。他們選擇了A-1抗體進(jìn)行后續開(kāi)發(fā)。

之后，他們用食蟹猴構建12%缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓模型，用于抗體效果的檢測。實(shí)驗結果顯示（如下圖A），10mg/kg劑量的抗體A-1能夠顯著(zhù)降低肺動(dòng)脈收縮壓，效果優(yōu)于ETaR的小分子抑制劑Ambrisentan，且作用能夠持續96個(gè)小時(shí)。同時(shí)，15mg/kg劑量的抗體GMA301能夠顯著(zhù)降低肺動(dòng)脈內膜增生以及平滑肌肥厚增殖（如下圖B）。綜上可見(jiàn)，GMA301除了通過(guò)降低肺動(dòng)脈壓改善患者的癥狀之外，還可以通過(guò)針對血管重塑過(guò)程的干預，重建肺血管結構和功能的完整性，有望進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量和長(cháng)期生存率，將肺動(dòng)脈高壓這個(gè)平均生存率不足3年的不治之癥，轉變成一個(gè)可以控制的慢性疾病。

目前，針對GMA301項目的Ⅰ期臨床試驗正在進(jìn)行中，實(shí)驗地點(diǎn)在澳大利亞。鴻運華寧也即將在中美兩國同步遞交國際多中心臨床試驗申請。

對GMA301項目的前景展望

從市場(chǎng)層面來(lái)看，GMA301未來(lái)有較大的放量空間。據咨詢(xún)機構統計，2015年全球肺動(dòng)脈高壓的市場(chǎng)規模約50億美元，且未來(lái)仍會(huì )有持續的增長(cháng)?；谥袊娜丝诨鶖?，加之整體老齡化的趨勢（肺部疾病、心血管疾病等老年病占據肺動(dòng)脈高壓病因的相當比重），再加之流行病學(xué)研究的逐步完善，患者的治療率逐步提升，實(shí)際接受治療的肺動(dòng)脈高壓的患者基數會(huì )有提高，也會(huì )更加精確。目前國內已上市的治療肺動(dòng)脈高壓的藥物有5個(gè)，3個(gè)為前列腺素類(lèi)藥物（伊洛前列腺素吸入溶液，曲前列尼爾注射液和貝前列素鈉片），2個(gè)為內皮素受體抑制劑（波生坦片，安立生坦片），其中波生坦片和安立生坦片專(zhuān)治肺動(dòng)脈高壓。因此，對于單克隆抗體GMA301來(lái)說(shuō)，如果它能夠在臨床試驗中證明有更好的治療效果、更低的毒副作用，并能夠盡可能地擴展適應癥，便有希望一定程度地取代現有市場(chǎng)，并跟隨不斷擴大的市場(chǎng)而不斷放量。

從政策層面來(lái)看，GMA301項目現已獲得美國孤兒藥資格認定，并入選國家十三五重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項，同時(shí)有望列入中國的罕見(jiàn)病用藥目錄。屆時(shí)，GMA301將可以享受FDA頒布的孤兒藥法案中的一系列政策優(yōu)惠（如美國臨床試驗50%的課稅津貼、約200萬(wàn)美元的PDUFA費免除、7年市場(chǎng)獨占權等）以及中國的優(yōu)先審評和罕見(jiàn)病用藥支持。這將有助于GMA301的后期開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)開(kāi)拓。

愿GMA301的開(kāi)發(fā)一切順利，能夠在未來(lái)給更多的患者帶來(lái)更好的治療選擇。