一個(gè)新藥的發(fā)現必然經(jīng)歷非藥～類(lèi)藥～成藥的轉化歷程，需要承擔高額的投入和未知的風(fēng)險，據統計，研發(fā)新藥并成功上市需耗時(shí)13～15年，平均花費20億～30億美元，隨著(zhù)對藥物安全性及有效性的要求不斷提高，開(kāi)發(fā)新藥的成本還將持續上漲，根據Eroom定律，每隔9年新藥研發(fā)成本就會(huì )大幅上升。鑒于近年來(lái)新藥臨床研究的高失敗率，尋找現有藥物的新適應癥成為極具吸引力及優(yōu)化藥企成本/效益的新策略。在老藥的原適應癥以外開(kāi)發(fā)新用途的過(guò)程就稱(chēng)為老藥新用，當然，“老藥”其實(shí)不僅限于現有已上市藥物，還應該包含曾/現處于臨床前或臨床研究中的潛在候選物。近年來(lái)，老藥新用作為藥物開(kāi)發(fā)策略越來(lái)越受到重視，并由此誕生了大量的新適應癥藥物(Table1)，同時(shí)，研究人員也積累了豐富的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗和研究策略。接下來(lái)，本文將對老藥新用的研究策略進(jìn)行淺析。

策略一：基于現有藥物的副作用進(jìn)行開(kāi)發(fā)

基于現有藥物副作用的偶然發(fā)現是早期老藥新用的最主要策略，并由此開(kāi)發(fā)了一系列的新適應癥藥物，如達泊西汀，氯丙嗪，依洛尼塞，非那雄胺，米諾地爾，西地那非，托吡酯等。

1.達泊西汀的早泄適應癥

禮來(lái)開(kāi)發(fā)的達泊西汀最初主要作為鎮痛和抗抑郁藥物，然而由于其起效快，且半衰期較短，不能實(shí)現每日給藥一次，因此成為抗抑郁藥物的一大缺陷。但是，研究人員在臨床應用中觀(guān)察到選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)具有延遲射精的副作用。這一副作用的發(fā)現立即觸動(dòng)了當時(shí)研究人員的敏感神經(jīng)，要知道當時(shí)的美國有超過(guò)20％的男性存在早泄問(wèn)題?？紤]到SSRI這一可能的新用途，結合達泊西汀有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征——起效迅速及半衰期短，貼合了男性早泄的臨床需求，先前的致命缺陷反而成了新適應癥的獨特優(yōu)勢。不久，臨床試驗于2001年啟動(dòng)，并于2009年被FDA批準用于治療早泄，成為治療早泄的第一款口服藥物。

2.心血管到勃起功能障礙，再到肺動(dòng)脈高壓

最初，輝瑞公司開(kāi)發(fā)的磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制劑西地那非主要用于緩解心絞痛的臨床研究。然而，臨床實(shí)驗中卻沒(méi)有顯示出有利的心血管效應。相反，研究人員發(fā)現該藥的主要不良反應是異常強烈而持久的勃起，其后研究發(fā)現PDE5也是介導勃起生化途徑中的關(guān)鍵酶。由此，可快速吸收，對心率和血壓無(wú)明顯影響的西地那非掀起了一股男性性功能障礙藥物研發(fā)熱潮，西地那非，伐地那非，他達那非等被相繼開(kāi)發(fā)上市。其中，他達那非作為一種口服、長(cháng)效、高度肺靶向的選擇性PDE5抑制劑，能夠在肺組織中通過(guò)一氧化氮途徑持續起到緩解肺動(dòng)脈高壓的作用，成為新一代肺動(dòng)脈高壓藥物。

策略二：基于已有作用機制進(jìn)行開(kāi)發(fā)

1.度洛西汀治療應力性尿失禁(SUI)

20世紀80年代，禮來(lái)公司研發(fā)的度洛西汀最初作為抗抑郁藥，其作用機制是阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素在突觸間隙的再攝取?？紤]到脊髓中5-羥色胺和去甲腎上腺素還能通過(guò)控制尿道括約肌以增加尿道阻力以防止尿失禁，研究人員首先在動(dòng)物模型上進(jìn)行了相關(guān)的概念驗證，發(fā)現度洛西汀能夠通過(guò)5HT受體機制抑制膀胱活動(dòng)并通過(guò)5HT2和α-1-腎上腺素能機制增強外尿道括約肌強度。因此，應力性尿失禁(SUI)成為度洛西汀的新適應癥，SUI是一種以腹內壓力急劇增加為特征的尿液泄漏，如笑，咳嗽和打噴嚏均可誘發(fā)尿失禁，在此之前除了手術(shù)治療和失禁墊，尚無(wú)任何有效藥物。

2.沙利度胺用于麻風(fēng)結節性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤

20世紀50年代，沙利度胺因其在最初的適應癥—治療孕吐導致海豹肢而聲譽(yù)不佳，致使德國頒布了Arzneimitteltelsetz法，要求證明上市藥物的安全性。沙利度胺的再利用也是非常偶然的，麻風(fēng)結節性紅斑(ENL)是一種以強烈的，持續性疼痛的結節和炎癥為特征的急癥，甚至會(huì )導致失明。1964年，一位ENL患者因嚴重疼痛而幾個(gè)星期持續失眠，但當時(shí)接診的馬塞大學(xué)醫院極度缺藥，沙利度胺是醫院僅有的鎮靜類(lèi)藥物，JacobSheskin博士認為該藥的鎮靜作用可能會(huì )幫助患者入睡，于是給其處方了沙利度胺。幾周后，患者不僅奇跡般地治愈了失眠，而且也治愈了麻風(fēng)結節性紅斑疼痛，因此沙利度胺作為唯一一款治療ENL的藥物引起了世界衛生組織的關(guān)注。世界衛生組織對4552例患者進(jìn)行的臨床試驗顯示，約有99％的患者在2周內病情獲得完全緩解。并于1998年，批準其用于治療ENL，商品名“Thalomid”。隨后的機制研究表明沙利度胺是一種有效的腫瘤壞死因子α抑制劑，具有抗血管生成特性。該作用機制使其成為抗癌治療的候選藥物，并合理解釋了其在人類(lèi)胎兒肢體發(fā)育中的致畸作用。此后，92％的沙利度胺被超適應癥用于癌癥治療，2006年，FDA批準其用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

策略三：基于基因組、藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò )和信號通路分析

舒尼替尼和達沙替尼用于乳腺癌腦轉移

癌癥具有異質(zhì)性和復雜性等特性，由于個(gè)體癌癥的遺傳異質(zhì)性，不存在某一種特效藥能治療所有癌癥類(lèi)型或亞型。有研究人員據此開(kāi)發(fā)出了快速高效的老藥新用策略，該策略由6個(gè)計算模塊和2個(gè)乳腺癌腦轉移實(shí)驗模塊組成(Figure1)。計算模塊包括差異分析、富集分析、癌信號橋(CSB)分析、網(wǎng)絡(luò )機制分析、生存分析和再定位分析，兩個(gè)實(shí)驗模塊包括靶標驗證和藥效測定。首先，收集腦、肺和骨轉移患者的乳腺癌腫瘤群的微陣列數據用于計算分析，通過(guò)Partek(http：//www.partek.com)和IngenuityPathwayAnalysis(http：

癌信號橋(CSB)分析是將信號通路與癌癥相關(guān)蛋白聯(lián)系起來(lái)，CSBs組成的特定網(wǎng)絡(luò )聯(lián)系是蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò )中常見(jiàn)的聯(lián)系模式，這其中PPI只包括在某一信號通路中至少具有一種蛋白和該信號通路之外的至少一種癌癥相關(guān)蛋白相互作用的模式才被定義為CSB。如此，則能在CSB中通過(guò)PPI信息發(fā)現未知的作用機制。例如，特定的CSB含有BRCA1，HSPA8，GRB2和NPM1四種蛋白，能夠形成四種PPIs：BRCA1?HSPA8，BRCA1?NPM1，GRB2?HSPA8和GRB2?NPM1。NPM1的編碼基因通過(guò)未知機制進(jìn)行突變導致急性早幼粒細胞白血病。通過(guò)運用CSB，NPM1能夠基于GRB2蛋白與EGF通路相聯(lián)系，或基于BRCA1蛋白與E2F轉錄因子通路相聯(lián)系。網(wǎng)絡(luò )機制分析(Networkmechanismanalysis)主要基于差異分析和富集分析結果以及CSB信號網(wǎng)絡(luò )?；诰W(wǎng)絡(luò )建模，獲得的前網(wǎng)絡(luò )信號涉及最大數量的信號通路，并且包括基因標簽中差異最大的基因。然后應用生存分析模塊將假定的信號通路與患者的可用臨床信息(例如無(wú)轉移生存時(shí)間)相關(guān)聯(lián)。迭代地進(jìn)行路徑的分層聚類(lèi)和Kaplan-Meier生存分析以過(guò)濾出對患者存活和轉移發(fā)生至關(guān)重要的高置信度蛋白途徑，以蛋白質(zhì)和基因為靶點(diǎn)的具有高置信度的藥物具有很高的干擾癌細胞中特定基因譜的潛力。研究人員通過(guò)使用計算模塊確定了15個(gè)再定位的候選藥物。其中有10種藥物滿(mǎn)足中樞神經(jīng)系統藥物的“類(lèi)藥五規則”，表明其有可能穿透血腦屏障。其中，舒尼替尼(批準用于治療晚期腎細胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤)和達沙替尼(批準用于治療慢性髓性白血病)，之前尚無(wú)報道將其與乳腺癌的腦轉移相聯(lián)系，通過(guò)它們在信號傳導網(wǎng)絡(luò )中的靶標(RET和KDR，舒尼替尼；FYN，達沙替尼)，采用實(shí)驗模塊驗證。結果表明，這兩種藥物均顯示出顯著(zhù)降低腦轉移的潛力，目前正處于乳腺癌腦轉移II期臨床試驗階段。

伊立替康是一種常見(jiàn)的I型DNA拓撲異構酶抑制劑，用于惡性腫瘤，如腦癌，結腸癌和肺癌，以及難治性淋巴瘤。遲發(fā)性腹瀉是其主要的不良反應，發(fā)生率高達88％，大約20%-30％的患者因嚴重腹瀉(CTCAE等級3-4)而必須終止治療。該副作用嚴重降低了患者的生活質(zhì)量，并限制了伊立替康的臨床應用范圍及強化治療方案。研究表明，腸道細菌的β-葡萄糖醛酸酶(GUS)能夠將無(wú)毒的伊立替康代謝產(chǎn)物SN-38G轉化成有毒的SN-38，從而誘導腸道副作用。GUS是一個(gè)全新的藥物靶標，尚無(wú)有效的先導化合物，于是研究人員篩選了PrestwickChemicalLibrary?(www.prestwickchemical.com)中的1280個(gè)已上市藥物，其中抗抑郁藥阿莫沙平被確定為抵抗細菌GUS最有希望的潛在藥物之一。其后研究表明，阿莫沙平及其主要代謝產(chǎn)物7-羥基阿莫沙平和8-羥基阿莫沙平均為GUS抑制劑，能夠協(xié)同作用抑制伊立替康誘導的腹瀉。作為具有已知藥物性質(zhì)和安全性的老藥，抗抑郁藥阿莫沙平能夠在相對較短的時(shí)間內用于伊立替康組合化療方案。

結論與展望

老藥具有經(jīng)證實(shí)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性，因此老藥新用策略將避免由ADMET引起的臨床高失敗率，從而降低研發(fā)成本，并縮短開(kāi)發(fā)上市的時(shí)間。在老藥新用開(kāi)發(fā)策略中基于臨床偶然發(fā)現的確促成了許多成功的案例，但往往處于相對被動(dòng)的研發(fā)狀態(tài)，現有的基于靶標或表型篩選的傳統方法也是老藥新用有力的開(kāi)發(fā)策略。這些傳統方法仍有較多缺陷，首先是藥物可獲得的難易程度，盡管許多供應商提供各種常用的化合物，但卻不可能涵蓋全世界已批準或研究過(guò)的所有候選化合物。美國國家衛生研究院的轉化科學(xué)庫存有3800個(gè)經(jīng)批準或研究的化合物實(shí)體，其提供了免費的電子資源，但用于篩選的小分子化合物只能通過(guò)有限的合作獲得。其次，即使該篩選僅限于現有上市藥物，大量篩選平臺的應用仍然超過(guò)了任何一家制藥公司的運營(yíng)能力。以罕見(jiàn)病為例子，根據FDA罕見(jiàn)病定義，美國國內大約有6000種罕見(jiàn)病，其中大多數沒(méi)有有效的醫療方案及篩選模型。因此，基于計算的方法正在成為系統性老藥新用研究的主流，綜合運用藥物分子-靶標相互作用，PPIs，靶標-疾病關(guān)聯(lián)，信號通路和藥理網(wǎng)絡(luò )，疾病相關(guān)基因組學(xué)，臨床監察及大數據健康記錄等公開(kāi)數據，將能夠進(jìn)一步減少老藥新用研發(fā)過(guò)程的投入，提高新適應癥命中率。