五年磨一劍！杜克大學(xué)閻海團隊完成惡性腦腫瘤基因圖譜全版圖繪制
摘要：膠質(zhì)母細胞瘤是成年人最常見(jiàn)且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于15個(gè)月。對其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細胞瘤的臨床治療水平、改善預后提供了重要的支撐。
日前，一項關(guān)于膠質(zhì)母細胞瘤的最新成果在線(xiàn)發(fā)表于國際權威學(xué)術(shù)期刊NatureCommunications上。該研究由杜克大學(xué)講席教授閻海主導，杜克大學(xué)及約翰霍普金斯大學(xué)研究人員共同完成。
該研究首次發(fā)現了兩種新的膠質(zhì)母細胞瘤分子分型，從而完成了TERTpWT-IDHWT（TERT啟動(dòng)子野生型-IDH野生型）膠質(zhì)母細胞瘤基因譜的繪制。該突破性發(fā)現有望開(kāi)發(fā)針對致死性腦腫瘤的靶向療法，令更多患者受益。
膠質(zhì)母細胞瘤是成年人最常見(jiàn)且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于15個(gè)月。對其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細胞瘤的臨床治療水平、改善預后提供了重要的支撐。
作為
腦膠質(zhì)瘤分子分型研究的開(kāi)拓者，閻海教授于2008年首次發(fā)現了異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的重要作用；2013年，他又發(fā)現端粒逆轉錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變是多種常見(jiàn)腫瘤的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，可作為腦膠質(zhì)瘤分子分型的又一重要依據。后續研究顯示，IDH基因的突變和TERT啟動(dòng)子的突變可對大約80%的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分子分型。
為此，2014年底，閻海教授受世界衛生組織邀請，參與編寫(xiě)新版《WHO中樞
神經(jīng)系統腫瘤分類(lèi)》指南，引入IDH1/2等腦腫瘤分子分型標準，這是人類(lèi)歷史上第一次將分子分型納入診斷金標準。
然而，仍有20%的膠質(zhì)瘤患者無(wú)TERT啟動(dòng)子和IDH基因突變，而這類(lèi)患者通常預后最差，這部分腫瘤被命名為T(mén)ERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細胞瘤，沒(méi)有成熟的
遺傳生物標記物，也就無(wú)法通過(guò)客觀(guān)的生物標記物進(jìn)行分型。
在2018年發(fā)表的最新研究中，閻海教授及其合作者首次通過(guò)全基因組測序繪制了TERTpWT-IDHWT的基因譜。
研究者發(fā)現，TERTpWT-IDHWT腫瘤實(shí)際上由端粒維持相關(guān)的兩個(gè)亞群組成，即SMARCAL1的失活突變導致的端粒延長(cháng)，和TERT上游染色
體重排導致的端粒激活。根據這兩種新發(fā)現的端粒維持相關(guān)的機制，可以將TERTpWT-IDHWT腫瘤分為兩個(gè)分子亞型。即TERT結構重排導致的端粒酶陽(yáng)性亞型（IDHWT-TERTSV）和ATRX或SMARCAL1突變導致的ALT陽(yáng)性亞型（IDHWT-ALT）。
該項研究繼IDH突變和TERT啟動(dòng)子突變后，基本完成了膠質(zhì)母細胞瘤基因圖譜的繪制，基于這一發(fā)現，膠質(zhì)母細胞瘤的分子分型有望進(jìn)行更新。
更重要的是，研究者在較年輕的TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細胞瘤成年患者中發(fā)現，BRAF基因存在高頻突變，這為BRAFV600E/MEK的靶向藥物的使用提供了依據。
閻海教授表示：“腫瘤細胞的逃逸與生存對于藥物研發(fā)可能具有非常重要的意義。尋求這些腫瘤細胞永生的機制非常重要，但非常不易。當癌癥細胞被鎖定時(shí)，
癌細胞往往會(huì )狡猾的進(jìn)行偽裝和變換，因此了解多樣的基因通路，可以幫助找到對付這種逃逸的辦法。”
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