2005年，鄧迪大學(xué)JosieMMEvans團隊在頂級醫學(xué)期刊BMJ上發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍與糖尿病患者癌癥發(fā)病率的論文。

他們分析了蘇格蘭地區31萬(wàn)人的數據發(fā)現，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌癥發(fā)病率下降23%[1]。

這篇開(kāi)創(chuàng )了二甲雙胍抗癌作用先河的研究，在醫療圈引起了軒然大波。

隨后，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌癥發(fā)病率和死亡率降低有關(guān)的結論[2，3]。

在一些癌癥動(dòng)物模型中，研究人員也發(fā)現了一些粗線(xiàn)條的機制，例如二甲雙胍可以激活LKB1/AMPK抑制mTORC1信號傳導[4]，可以促進(jìn)癌細胞的凋亡[5]，等等。

不過(guò)呢，就在我們以為已經(jīng)接近真相的時(shí)候，2015年，刊登在《柳葉刀》雜志上的一篇論文顯示，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗中，添加常規糖尿病治療劑量的二甲雙胍，并沒(méi)有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[6]。

這是怎么回事兒？回顧性研究發(fā)現有效，正兒八經(jīng)的臨床研究又顯示無(wú)效。

二甲雙胍抗癌是假象，還是背后有不為人知的真相？

近期，MIT的LucasB.Sullivan和MatthewG.VanderHeiden團隊[7]，以及洛克菲勒大學(xué)KivancBirsoy[8]在頂級期刊《自然細胞生物學(xué)》上背靠背發(fā)表的兩篇論文，或許可以解答我們心中的疑惑。

他們發(fā)現，在腫瘤微環(huán)境中，天冬氨酸是腫瘤增殖的關(guān)鍵限速因素，缺少天冬氨酸，腫瘤的生長(cháng)會(huì )被限制。二甲雙胍之所以能抑制腫瘤的生長(cháng)，正是與天冬氨酸有關(guān)。

我們都知道，在腫瘤微環(huán)境里面，氧氣匱乏是限制腫瘤生長(cháng)的一個(gè)關(guān)鍵因素。但是僅僅知道這一點(diǎn)，還不足以殺死腫瘤。如果我們能知道在氧氣匱乏的條件下，哪個(gè)因素對腫瘤的生長(cháng)影響最大，或許我們就可以給癌細胞來(lái)一次“落井下石”的致命打擊。

但是，氧氣匱乏影響的面實(shí)在是太廣了。找到這個(gè)關(guān)鍵的“命門(mén)”實(shí)在是不容易。

好在，2016年MatthewG.VanderHeiden團隊有個(gè)意外的發(fā)現：二甲雙胍在減緩腫瘤生長(cháng)速度的同時(shí)，降低了細胞中天冬氨酸的水平[9]。

天冬氨酸是我們血液中濃度最低的氨基酸之一，它的對細胞生命活動(dòng)至關(guān)重要，DNA合成，細胞供能都離不開(kāi)它[10]。然而，它進(jìn)入細胞的效率非常低。在氧氣充足的條件下，細胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，天冬氨酸合成受阻。

不過(guò)，科學(xué)家并不能確定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那塊兒最短的板。

為了探究天冬氨酸水平是否真的是腫瘤生長(cháng)的限制因子。Sullivan和Heiden團隊想起了JohnG.Kidd在1953年的一個(gè)有趣發(fā)現[11]，豚鼠體內有一種絕大多數哺乳動(dòng)物都沒(méi)有的酶——天冬酰胺酶（gpASNase1），可以把天冬酰胺轉化為天冬氨酸。

于是研究人員將gpASNase1基因轉入四種癌細胞：結腸癌、骨肉瘤、人和小鼠胰腺癌。讓它們擁有“超能力”，可將天冬酰胺轉化為天冬氨酸，而不會(huì )產(chǎn)生其他影響。這樣就可以研究天冬氨酸在腫瘤增殖中的作用。

結果正如所料，用相關(guān)藥物抑制細胞內天冬氨酸的合成后，僅僅依靠胞外補充天冬氨酸，不能恢復腫瘤細胞的增殖。如若換成天冬氨酰，gpASNase1轉基因腫瘤細胞表現出極大的增殖速率。

更重要的是，體外低氧培養條件下，gpASNase1轉基因腫瘤細胞相比于對照組，也能快速生長(cháng)。

為了確定gpASNase1轉基因腫瘤細胞是否真的將天冬酰胺變成了天冬氨酸用于自身增殖。研究人員將同位素標記的天冬酰胺注射到小鼠血液當中，發(fā)現小鼠體內gpASNase1轉基因腫瘤細胞能夠將天冬酰胺吸收轉化成天冬氨酸。而且這些腫瘤細胞表現出較強的增殖能力。

這就表明，在缺氧的腫瘤微環(huán)境條件下，腫瘤細胞內的天冬氨酸水平確實(shí)是那塊兒最短的板。正是由于天冬氨酸的水平過(guò)低，才導致腫瘤的增殖速度受到限制。

接下來(lái)，研究人員又用二甲雙胍處理這些腫瘤細胞，發(fā)現它不能抑制gpASNase1表達的“超能”腫瘤細胞，只能抑制對照組細胞。如此看來(lái)二甲雙胍抗癌活性確實(shí)是是通過(guò)消耗天冬氨酸實(shí)現的。一旦腫瘤有了個(gè)制造天冬氨酸的“超級機器”gpASNase1，二甲雙胍也就毫無(wú)辦法了。

不過(guò)，讓研究人員感到意外的是，胰腺癌細胞表現很特殊。給它轉個(gè)gpASNase1對其增殖情況并沒(méi)有什么影響。實(shí)際上，一個(gè)2016年的研究也顯示，胰腺癌細胞能夠分解胞外蛋白質(zhì)來(lái)供應天冬氨酸[12]。

這也恰好與2015年那個(gè)研究暗合。二甲雙胍在胰腺癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。

不過(guò)，研究人員也表示，這件事情遠沒(méi)有這么簡(jiǎn)單。天冬氨酸對細胞如此重要，所以它的合成路徑可能不止一個(gè)。例如胰腺癌就是個(gè)例外。實(shí)際上之前也有研究表明，葡萄糖能夠促進(jìn)肺癌細胞天冬氨酸合成[13]。

而洛克菲勒大學(xué)團隊在分析了多種癌細胞之后發(fā)現，影響腫瘤獲取天冬氨酸另一條途徑是：有些腫瘤細胞可以通過(guò)通道蛋白SLC1A3的表達從外界直接吸收天冬氨酸。

這也暗示，要想通過(guò)限制天冬氨酸扼殺腫瘤，科學(xué)家可能還要考慮腫瘤的種類(lèi)、基因的變異等很多問(wèn)題。

昨晚我們推送了復旦大學(xué)研究團隊發(fā)現，二甲雙胍可以逆轉高血糖引起表觀(guān)遺傳學(xué)變化。不過(guò)那個(gè)機制可能局限于糖尿病患者群體，這個(gè)機制有希望推廣到非糖尿病群體。