在許多眼部疾病中，感光細胞死亡是導致視力喪失的根本原因，這些眼部疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、視網(wǎng)膜色素變性和視網(wǎng)膜脫離（RD），這些疾病影響了全球數千萬(wàn)人群。就這些眼部疾病的治療而言，目前尚無(wú)可有效預防感光細胞死亡的措施。許多研究關(guān)注細胞死亡的機制，旨在明確退行性視網(wǎng)膜疾病的治療靶點(diǎn)。細胞凋亡是最具特征的程序性細胞死亡，曾被認為是引起感光細胞變性的主要機制。事實(shí)上，在RD實(shí)驗模型中，在誘導細胞凋亡中發(fā)揮重要作用的半胱天冬酶在垂死的感光細胞中被活化。奇怪的是，抑制半胱天冬酶并不能防止感光細胞消亡。這表明細胞死亡還存在其他機制。最近越來(lái)越多的證據表明，非凋亡性細胞死亡，如自噬和壞死，也受具體的分子調節，如自噬蛋白和受體相互作用蛋白（RIP）激酶。JoanWMiller教授總結了細胞死亡信號通路相關(guān)知識及細胞死亡信號通路對感光細胞死亡的作用。通過(guò)識別另一種細胞死亡通路，并了解如何抑制上述通路，可以預防多種眼部疾病所致的視力喪失。
細胞死亡的分類(lèi)：細胞凋亡、自噬和壞死
凋亡、自噬和壞死細胞的形態(tài)特征顯著(zhù)不同，但是形態(tài)特征仍然是區分不同形式細胞死亡的金標準。凋亡、自噬和壞死細胞的
遺傳和生化特征也已被發(fā)現，其可相互影響。
凋亡誘導因子介導的線(xiàn)粒體通路
凋亡誘導因子（AIF）可激活半胱天冬酶依賴(lài)性細胞凋亡通路。AIF可從線(xiàn)粒體釋放入細胞核中，其已被證明在感光細胞死亡中發(fā)揮重要作用。
RIP激酶與細胞壞死
RIP激酶（RIPK）信號通路與外源性半胱天冬酶信號通路和核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路密切相關(guān)。半胱天冬酶能夠抑制RIPK信號通路和減少細胞壞死。然而，當半胱天冬酶被抑制，RIP激酶被激活，細胞壞死增加，細胞凋亡減少。
自噬相關(guān)蛋白（Atg）家族
細胞自噬是一個(gè)過(guò)程，是細胞將其無(wú)用的或異常的成分降解，以維持細胞的能量水平，從而保證細胞在饑餓期間存活。細胞自噬能夠促進(jìn)細胞存活或細胞死亡。
線(xiàn)粒體與細胞死亡
線(xiàn)粒體可以誘導半胱天冬酶非依賴(lài)性細胞死亡。線(xiàn)粒體膜的穩定性對細胞至關(guān)重要。影響線(xiàn)粒體膜電位的因素（跨膜電化學(xué)梯度）是神經(jīng)保護治療的靶點(diǎn)。
炎癥與細胞死亡
炎癥性調節劑釋放，導致組織損傷，從而導致細胞存活或死亡。輕度炎癥可修復細胞，慢性或長(cháng)期炎癥可破壞細胞。促炎物質(zhì)、多蛋白復合物被稱(chēng)為炎性復合物，可對許多觸發(fā)因子產(chǎn)生應答，這些觸發(fā)因子包括細菌毒素、病毒核酸、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)。半胱天冬酶Ⅰ是炎性復合物的關(guān)鍵成分，其可以誘導程序性細胞死亡（pyroptosis），程序性細胞死亡是不同于細胞凋亡的細胞死亡。細胞死亡會(huì )導致炎癥反應。對于導致慢性炎癥和細胞死亡的一系列事件，很難對其進(jìn)行剖析。
感光細胞死亡實(shí)驗模型
若干感光細胞死亡實(shí)驗模型（圖）已被用于研究神經(jīng)保護療法。
實(shí)驗性RD模型
實(shí)驗性RD模型用于研究感光細胞死亡和神經(jīng)保護機制。若神經(jīng)視網(wǎng)膜與視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）和脈絡(luò )膜血管分離，則感光細胞會(huì )死亡。來(lái)自脈絡(luò )膜血管的物質(zhì)可為視網(wǎng)膜提供營(yíng)養和支持。實(shí)驗中，可以經(jīng)視網(wǎng)膜下注射玻璃酸鈉誘導RD，然后通過(guò)顯微鏡觀(guān)察感光細胞死亡。該模型可用于研究視網(wǎng)膜相關(guān)疾病中感光細胞死亡，這些疾病包括RD、AMD、
糖尿病性視網(wǎng)膜病變與
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）。該模型還可用于對一些疾?。ㄈ缫暰W(wǎng)膜色素變性）建模，其中感光細胞遺傳易感性是導致
視力下降的根本原因。
損傷模型
雙鏈RNA（dsRNA）可與toll樣受體3（TLR3）結合，TLR3可介導先天性免疫應答和細胞死亡。通過(guò)雙鏈RNA誘導的視網(wǎng)膜變性小鼠模型可發(fā)現，RIP激酶可介導細胞壞死和增加炎癥反應，因此，程序性細胞壞死是dsRNA誘導視網(wǎng)膜變性的關(guān)鍵，并可促進(jìn)炎癥反應。其他損傷模型還涉及鈉碘酸鹽（Na-IO3）或過(guò)氧化脂，上述物質(zhì)可對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，通過(guò)對RPE產(chǎn)生化學(xué)性損傷可誘導感光細胞死亡。
遺傳性視網(wǎng)膜變性（IRD）模型
視網(wǎng)膜色素變性可導致視桿細胞功能不良，視桿細胞主要負責外周視力和夜視力。然而，視桿細胞減少后，視錐細胞功能也下降，這些感光細胞主要集中在視網(wǎng)膜中心凹，可分辨物體的細節和顏色。視桿細胞與視錐細胞的死亡機制不同。Murakami等對10只RD小鼠進(jìn)行研究發(fā)現，瀕死視桿細胞表現出凋亡特征，而視錐細胞則表現為壞死（Murakamietal,2012）。這進(jìn)一步證實(shí)視桿細胞和視錐細胞的死亡機制不同。
神經(jīng)保護策略
抑制半胱天冬酶
早期實(shí)驗性RD模型表明，感光細胞凋亡與半胱天冬酶激活有關(guān)。Zacks等證實(shí)，RD后Fas介導的細胞凋亡通路被激活，抑制Fas激活能夠降低半胱天冬酶-9活性（Zacketal,2004）。然而，當對抑制半胱天冬酶的作用進(jìn)行測試，并將其作為神經(jīng)保護策略發(fā)現，半胱天冬酶抑制劑并不能預防細胞死亡。相反，視網(wǎng)膜色素變性和RD嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型（Leonardetal,2007和Zadro-Lamoureuxetal,2009）顯示，激活內源性X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）已被證明具有保護作用，其可作為有效的神經(jīng)保護策略。
抑制細胞凋亡與細胞壞死
Trichonas等發(fā)現，RD后感光細胞功能下降，RIPK介導的細胞壞死也是細胞死亡的主要形式，另外，當半胱天冬酶被抑制，RIP介導的細胞壞死成為細胞死亡的主要形式（Trichonasetal,2010）。這可能可以解釋為何抑制半胱天冬酶不能成功預防感光細胞死亡。
RIPK介導的程序性細胞壞死和凋亡是感光細胞死亡的機制，同時(shí)抑制RIP激酶和半胱天冬酶對產(chǎn)生有效的神經(jīng)保護作用至關(guān)重要（Trichonasetal,2010；圖）。Murakami等也證實(shí)了上述結果。此外，Murakami等IRD模型還表明，在視桿細胞凋亡后，RIPK介導的細胞壞死是視錐細胞非自主死亡的重要形式（Murakamietal,2012），這強調了需要抑制細胞凋亡和細胞壞死才能產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。
睫狀神經(jīng)營(yíng)養因子
睫狀神經(jīng)營(yíng)養因子（CNTF）可以作用于白細胞介素-6（IL-6）受體，具有潛在的神經(jīng)保護作用。動(dòng)物實(shí)驗已經(jīng)表明，CNTF可引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞數量增加，其還能夠減少炎癥對組織的破壞。Neurotech應用能夠分泌CNTF的人類(lèi)細胞（NT-501）研發(fā)了一項技術(shù)，早期臨床試驗顯示，CNTF用于治療視網(wǎng)膜色素變性和繼發(fā)于A(yíng)MD的局部萎縮，療效和耐受性良好。
溴莫尼定
溴莫尼定為選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠減少房水生成，增加神經(jīng)營(yíng)養因子產(chǎn)生，保護細胞不變性，上述機制尚未明晰。Allergan公司正在進(jìn)行玻璃體內注射溴莫尼定治療局部萎縮2期臨床試驗。
臨床試驗路徑
迄今為止，眼科臨床試驗中神經(jīng)保護一直未成功。應該基于RD模型開(kāi)展實(shí)證研究，探討視力能否提高。對于慢性疾病，如AMD和IRD，應研制緩釋劑。玻璃體內注射藥物耐受性良好將有助于將神經(jīng)保護治療納入標準治療。
結論
感光細胞死亡是導致視力喪失和其他視網(wǎng)膜變性疾病的根本原因，細胞凋亡是最具特征的程序性細胞死亡。然而，十幾年來(lái)試圖使用具有神經(jīng)保護作用的藥物預防細胞凋亡均失敗了。研究已經(jīng)證明，細胞凋亡途徑和非凋亡途徑均可促進(jìn)感光細胞死亡，同時(shí)抑制半胱天冬酶和RIP激酶可有效延遲感光細胞死亡時(shí)間。進(jìn)一步了解感光細胞死亡的復雜分子機制有助于提出新策略，預防視力喪失。
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