綜述目的關(guān)于玻璃體切割術(shù)前應用抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）藥物目前仍存在爭議，有研究者認為玻璃體切割術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）患者術(shù)中出血、降低手術(shù)難度。
綜述方法對近期與玻璃體切割術(shù)前行眼內注射抗VEGF藥物相關(guān)的文獻進(jìn)行檢索與回顧，總結術(shù)中和術(shù)后與臨床效果相關(guān)參數的變化情況。
最新進(jìn)展對最新的13項臨床研究進(jìn)行了深入分析，比較了術(shù)前抗VEGF治療聯(lián)合玻璃體切割術(shù)與單純行玻璃體切割術(shù)的效果，術(shù)中指標變化結果顯示，術(shù)中出血、眼內電凝使用頻率、醫源性視網(wǎng)膜裂孔、平均手術(shù)時(shí)間均顯著(zhù)減少，術(shù)后最佳矯正
視力（BCVA）顯著(zhù)提高，玻璃體出血復發(fā)率、玻璃體積血吸收時(shí)間及其他并發(fā)癥明顯減少。
總結術(shù)前眼內注射抗VEGF藥物輔助玻璃體切割術(shù)治療復雜PDR能夠降低手術(shù)難度、提高患者術(shù)后視力，并減少手術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥。
【關(guān)鍵詞】抗血管內皮生長(cháng)因子治療；增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變；輔助玻璃體切割術(shù)；并發(fā)癥
引言
玻璃體積血、視網(wǎng)膜前纖維增殖膜及牽拉性視網(wǎng)膜脫離（tractionalretinaldetachment，TRD）是引起增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferativediabeticretinopathy，PDR）嚴重視力損傷的主要原因[1]。玻璃體切割術(shù)是清除玻璃體積血、視網(wǎng)膜前增殖膜及解除視網(wǎng)膜牽拉的主要方法。術(shù)中出血及醫源性視網(wǎng)膜裂孔是剝除視網(wǎng)膜前膜時(shí)的常見(jiàn)并發(fā)癥。部分嚴重PDR患者玻璃體出血量大，手術(shù)中視野差，導致手術(shù)風(fēng)險及手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加。此外，視網(wǎng)膜新生血管的管壁結構不完整，因此極易導致再次出血，長(cháng)期缺血、缺氧可能引發(fā)新生血管性青光眼（NVG），造成視力的不可逆損傷[2]。研究證實(shí)PDR患眼內血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）水平顯著(zhù)升高[3]，玻璃體腔注射抗VEGF藥物[VEGF單克隆抗體：雷珠單抗（Ranibizumab）、貝伐單抗（Bevacizumab），以及VEGF受體競爭性拮抗劑：康柏西普（Conbercept）、阿柏西普（Aflibercept）[4]]能使PDR患眼的新生血管回退，減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏，還可以降低患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT），并提高最佳矯正視力（BCVA）[5]。然而，在單純應用抗VEGF治療PDR后，患者的纖維血管膜有增長(cháng)趨勢，甚至會(huì )發(fā)生TRD和玻璃體出血（vitreoushemorrhage，VH）等嚴重并發(fā)癥[6]。研究者認為T(mén)RD發(fā)生的主要原因為：抗VEGF治療后新生血管快速消退使纖維化進(jìn)一步加重。VEGF水平突然下降還會(huì )引起后部玻璃體收縮[7]。為了觀(guān)察將上述兩種治療方法相結合的療效，以及探索如何選擇時(shí)間窗，才能彌補各自的不足，充分利用兩者的優(yōu)勢，我們對現有相關(guān)臨床研究進(jìn)行了綜述。
術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物后行玻璃體切割術(shù)的臨床療效
關(guān)于術(shù)前應用抗VEGF藥物目前仍存在爭議，有研究者認為抗VEGF治療可能造成TRD加重，而部分其他研究者認為術(shù)前應用抗VEGF治療并不影響PDR患者術(shù)后的最終視力，還有一部分研究者認為術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少PDR玻璃體切割術(shù)中出血，降低手術(shù)難度。為明確術(shù)前應用抗VEGF藥物的效果，對近年的相關(guān)臨床研究進(jìn)行了分析。
Riberio等[8]對PDR玻璃體切割術(shù)前玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg組與陰性對照組進(jìn)行研究，其余12項研究均為基于術(shù)前玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）的研究，目前尚無(wú)基于康柏西普及阿柏西普等抗VEGF藥物的相關(guān)研究。貝伐單抗的用量有1mg[9]、1.25mg[10-18]、1.5mg[19]及2.5mg[20]4類(lèi)，術(shù)前IVB距玻璃體切割術(shù)的時(shí)間間隔為1~30d。
術(shù)前評估項目主要包括患者年齡，性別，全身疾病患病情況[糖尿病及其類(lèi)型、患病時(shí)長(cháng)、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、高血壓、腎功能、凝血功能及吸煙情況]，眼部疾病狀況（術(shù)前BCVA、眼壓），晶體狀況（有晶體眼、人工晶體眼），PDR嚴重程度，玻璃體出血嚴重程度，視網(wǎng)膜脫離類(lèi)型及其嚴重程度，并發(fā)癥發(fā)生情況[虹膜新生血管（INV）及NVG]，術(shù)前全視網(wǎng)膜光凝（PRP）情況。
目前相關(guān)研究術(shù)中評估標準主要包括術(shù)中出血率，眼內電凝頻率，剝膜難易程度，視網(wǎng)膜脫離復位難易程度（自動(dòng)復位或空氣填充、惰性氣體填充及硅油填充），以及醫源性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率和平均手術(shù)耗時(shí)。
術(shù)后評估標準包括BCVA，玻璃體出血復發(fā)率（早期<4周、晚期>4周），玻璃體出血嚴重程度，玻璃體積血吸收耗時(shí)，早晚期眼壓升高（>25mmHg，1mmHg=0.133kPa），并發(fā)癥（NVG及INV等），最終視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，再次手術(shù)率。
術(shù)中出血
7項研究分析了術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復雜PDR對術(shù)中出血的影響，這幾項研究通過(guò)不同的評估標準評定出血嚴重程度，但研究結果均顯示術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物組患者玻璃體切割術(shù)中出血發(fā)生率明顯低于單純行玻璃體切割術(shù)組[8,10,12,14,16,17,19]。
術(shù)中電凝使用頻率
2項研究分析了術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復雜PDR對術(shù)中電凝使用頻率的影響，結果顯示與對照組相比，玻璃體腔注射抗VEGF藥物組電凝使用頻率明顯降低[12,14]。
手術(shù)耗時(shí)
5項研究結果顯示，術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復雜PDR能明顯縮短手術(shù)耗時(shí)[9,12,14,18,20]，部分研究顯示手術(shù)耗時(shí)具有年齡相關(guān)性，對于<40歲的患者而言，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可使手術(shù)耗時(shí)明顯減少，而對于>40歲的患者而言，無(wú)明顯差異[18]。
剝膜難易程度
Oshima等[9]報告，在剝膜時(shí)，聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組比單純行玻璃體切割術(shù)組需使用膜剪的幾率低，僅用膜鑷即可剝除纖維增殖膜。
視網(wǎng)膜復位難易程度
Oshima等[9]報告，聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組視網(wǎng)膜自行復位率（28/33）明顯高于單純行玻璃體切割術(shù)組（0），無(wú)需填充物頂壓。DiLauro等[14]發(fā)現玻璃體腔注射抗VEGF藥物組需硅油填充手術(shù)的比例顯著(zhù)低于對照組。然而，其他相關(guān)報告指出兩組間無(wú)明顯差異。
醫源性視網(wǎng)膜裂孔
3項研究分析了術(shù)
中醫源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生率，3項研究結果均顯示玻璃體切割術(shù)聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組發(fā)生醫源性裂孔的幾率顯著(zhù)低于單純行玻璃體切割術(shù)組[12-14]。
術(shù)后最佳矯正視力
4項研究結果顯示聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組術(shù)后BCVA顯著(zhù)高于對照組[9,14,16,17,20]。Pokroyd等[18]發(fā)現，在<40歲組，玻璃體腔注射抗VEGF藥物組BCVA顯著(zhù)高于對照組，而在>40歲組無(wú)明顯差異。
術(shù)后早期玻璃體出血（<4周）
3項研究結果顯示玻璃體腔注射抗VEGF藥物組早期玻璃體出血發(fā)生率明顯低于對照組[14,16,20]，其余研究顯示兩組玻璃體出血發(fā)生率無(wú)明顯差異。
術(shù)后晚期玻璃體出血（>4周）
2項研究提示玻璃體腔注射抗VEGF藥物組晚期玻璃體出血發(fā)生率明顯低于對照組[15,16]，其余組無(wú)明顯差異。
玻璃體積血完全清除時(shí)間
關(guān)于殘留玻璃體積血最終完全吸收時(shí)間，2項研究顯示玻璃體腔抗注射VEGF藥物組顯著(zhù)短于對照組[16,17]。
術(shù)后眼壓升高
Yang等[17]發(fā)現術(shù)后1周時(shí)，單純行玻璃體切割術(shù)組眼壓升高及NVG的發(fā)生率顯著(zhù)高于聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組。
玻璃體切割術(shù)前抗VEGF治療相關(guān)并發(fā)癥
Arevalo等[7]對211例在行玻璃體切割術(shù)前接受IVB1.25mg治療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現11例（5.2%）患者發(fā)生了TRD或出現TRD加重，其中9例為Ⅰ型糖尿病患者，2例為Ⅱ型糖尿病患者，4例新發(fā)視網(wǎng)膜脫離，7例部分脫離加重。從IVB到TRD發(fā)生的平均時(shí)間為13d（3~30d），出現TRD后10d內行玻璃體切割術(shù)，術(shù)后50%患者視力提高，25%保持TRD時(shí)視力水平，25%
視力下降2行（ETDRS
視力表）以上。
為探究玻璃體腔注射抗VEGF藥物后發(fā)生TRD的危險因素，以避免在臨床應用中發(fā)生不良事件。Oshima等[9]的研究結果顯示，部分術(shù)前存在TRD的患者接受IVB后出現TRD加重，比較術(shù)前TRD患者的加重因素、術(shù)前視力、眼壓、TRD類(lèi)型、玻璃體出血情況、NVG等并發(fā)癥以及IVB與玻璃體切割術(shù)時(shí)間間隔，未發(fā)現顯著(zhù)差異。然而，術(shù)前環(huán)形纖維增殖膜形成以及未行PRP術(shù)可能會(huì )顯著(zhù)增加TRD加重風(fēng)險。
目前研究者主要發(fā)現兩種方式可減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物后并發(fā)癥發(fā)生，調整貝伐單抗劑量和調整IVB與玻璃體切割術(shù)的時(shí)間間隔。
Avery等[21]對PDR患眼采用低劑量貝伐單抗進(jìn)行注射，分別設置6.2、12.5、62、125、625μg組，結果發(fā)現IVB均表現出一定的生物學(xué)效應，如減少滲漏，使新生血管退縮，有時(shí)這些效應甚至在應用后24h即可表現出來(lái)。這種臨床效用維持時(shí)間目前尚不明確，但能肯定的是在該臨床研究劑量范圍內，劑量越高，作用持續時(shí)間越長(cháng)。從另一個(gè)角度來(lái)看，低劑量的安全性卻更優(yōu)，它所帶來(lái)的毒性、全身及局部副作用都更小，對已經(jīng)存在嚴重TRD的患者，運用低劑量貝伐單抗是相對謹慎的選擇。在該短期臨床研究中未發(fā)現出現毒副作用的病例[21]。
El-Sabagh等[22]進(jìn)行了一項前瞻性連續介入對照研究，對患有重度活動(dòng)性PDR需手術(shù)的52只眼進(jìn)行研究，共分為9組，IVB1.25mg后第1天、第3天、第5天、第7天、第10天、第15天、第20天和第30天接受手術(shù)組，以及單純行玻璃體切割術(shù)對照組。術(shù)中取纖維血管膜進(jìn)行組織化學(xué)檢查、蘇木精-伊紅（HE）染色、免疫組化CD34和平滑肌肌動(dòng)蛋白水平測定以及Masson膠原纖維三色染色。結果發(fā)現CD34含量在IVB后第5天開(kāi)始低于對照組，此時(shí)臨床資料雖然顯示新生血管滲漏減少甚至消失，但粗大的新生血管并未消退，可能會(huì )引起術(shù)中出血[1]。然而從第10天開(kāi)始，CD34顯著(zhù)而持續地降低，能夠使新生血管及術(shù)中出血有效減少，從而提供更清晰的手術(shù)視野，便于剝膜，減少醫源性視網(wǎng)膜裂孔的形成[22]。平滑肌肌動(dòng)蛋白與膠原纖維水平分別在IVB后第15天、第10天開(kāi)始顯著(zhù)而持續地升高，視網(wǎng)膜前增殖膜開(kāi)始明顯收縮，導致術(shù)中剝膜難度增加，造成醫源性視網(wǎng)膜裂孔及TRD的發(fā)生風(fēng)險增加（見(jiàn)圖）。研究者認為IVB后血管抑制的同時(shí)存在促纖維化的轉折點(diǎn)，該研究結果分析表明IVB后第10天是血管增生成分顯著(zhù)降低而血管收縮成分尚無(wú)明顯作用的轉折點(diǎn)。
討論與總結
目前的研究結果顯示，術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療難治性PDR能夠顯著(zhù)減少術(shù)中出血，降低眼內電凝使用頻率，縮短平均手術(shù)時(shí)間，也可使手術(shù)難度在一定程度上下降。在術(shù)后預后方面，術(shù)后玻璃體積血吸收時(shí)間、再次玻璃體出血發(fā)生率均顯著(zhù)降低，術(shù)后BCVA明顯提高，手術(shù)并發(fā)癥，如眼壓升高、NVG的發(fā)生率均減少。
現有研究中使用的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普，前兩者是VEGF的單克隆抗體，與體內VEGF特異性結合，對抗VEGF生理功能；后兩者是可溶性的VEGF受體融合蛋白（VEGFtrap），通過(guò)結合VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結合，并抑制VEGF家族受體的激活[23-26]。臨床大規模研究證實(shí)在玻璃體腔注射這4種抗VEGF藥物后，能阻止眼內新生血管生長(cháng)，減少異常血管的出血和滲出，減輕水腫，在治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視等疾病的脈絡(luò )膜新生血管、糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑水腫等方面具有非常好的療效。在治療合并玻璃體積血的PDR時(shí)，能明顯抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，IVB1周后視網(wǎng)膜血管造影顯示新生血管滲漏減少，眼內新生血管纖維增殖膜回退[27-32]。
基于以上理論，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可減少糖尿病性視網(wǎng)膜病變玻璃體切割術(shù)中及術(shù)后出血。在臨床實(shí)踐中，Chen等[4]第一次發(fā)現術(shù)前IVB有助于嚴重PDR患者玻璃體切割術(shù)的順利進(jìn)行。大量臨床研究顯示術(shù)前IVB等抗VEGF治療能夠改善PDR患眼的眼底情況。Ahmadieh等[16]的研究顯示，IVB治療后，玻璃體積血吸收顯著(zhù)加快，視力也明顯提高，原計劃行玻璃體切割術(shù)的9只PDR合并玻璃體出血的患眼不再需要手術(shù)干預。DaRLucena等[19]的研究提供了更加客觀(guān)量化的證據，術(shù)前2周IVB患者的玻璃體切割術(shù)中助吸裝置中，紅細胞計數明顯低于單純行玻璃體切割術(shù)的患者。
纖維血管膜的回退主要表現為膜的分裂及分層，膜與視網(wǎng)膜的黏附力下降，更容易從視網(wǎng)膜剝離下來(lái)[33]。視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，新生血管中血流量明顯減少，術(shù)中出血量也因此下降，術(shù)野更加清晰，術(shù)中也不再需要反復調整灌注壓，以達到壓迫止血的目的，避免了高眼壓的視神經(jīng)損害。
一些研究者還分析了其他的術(shù)中、術(shù)后評估指標，例如眼內電凝使用頻率、膜剪和膜鑷使用情況等。手術(shù)中纖維血管增殖膜剝除的復雜程度總體來(lái)說(shuō)取決于PDR嚴重程度、玻璃體視網(wǎng)膜黏附情況以及術(shù)中出血情況。Rizzo等[12]的研究證實(shí)術(shù)前應用抗VEGF治療后，常常能夠鈍性直接剝除纖維血管膜，大大縮短了手術(shù)時(shí)間。
兩項研究顯示醫源性視網(wǎng)膜裂孔在單純行玻璃體切割術(shù)患者中的發(fā)生率更高，分析原因，研究者認為術(shù)前注射抗VEGF藥物能夠顯著(zhù)減少血管滲漏，減少視網(wǎng)膜厚度，并減輕充血程度，組織對牽拉力的耐受性更強，術(shù)中出血少、清晰的視野也能減少醫源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生[12,14]。
在術(shù)后效果方面，主要分析的指標包括玻璃體出血的復發(fā)率、術(shù)后殘余玻璃體積血清除時(shí)間及BCVA等。在早期玻璃體出血復發(fā)（術(shù)后1周內）方面，兩組之間并沒(méi)有明顯差異。然而，在晚期玻璃體出血發(fā)生率方面，則表現出明顯差異。雖然在玻璃體切割術(shù)中部分抗VEGF藥物被清除，但根據已有研究及抗VEGF藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在注射后第14天，可在視網(wǎng)膜中檢測到藥物成分，玻璃體切割術(shù)后，視網(wǎng)膜中存留的抗VEGF藥物仍能夠繼續發(fā)揮作用，包括縮短術(shù)后玻璃體積血清除時(shí)間，術(shù)中破裂血管出血、殘存纖維膜血管出血以及玻璃體腔內炎癥因子都明顯減少。玻璃體腔注射能夠將術(shù)中損傷降到最小，使術(shù)后玻璃體積血清除快、屈光間質(zhì)清晰度高。
DiLauro等[14]比較了玻璃體切割術(shù)前7d和20d注射抗VEGF藥物的效果差異。研究結果顯示兩組術(shù)后效果之間沒(méi)有明顯統計學(xué)差異，但是20d組術(shù)中嚴重出血發(fā)生率、眼內電凝使用頻率、醫源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率、硅油填充比例、手術(shù)耗時(shí)以及玻璃體出血復發(fā)率均較高。研究者認為該原因可能為，在抗VEGF治療后20d已進(jìn)入血管收縮、纖維收縮階段，引起TRD發(fā)生或加重，加大手術(shù)難度[4,34]?，F有研究結論表明，IVB后10d是血管增生成分顯著(zhù)降低而血管收縮成分尚無(wú)明顯作用的轉折點(diǎn)[22]，因此把握合適的手術(shù)時(shí)機對術(shù)前應用抗VEGF治療聯(lián)合玻璃體切割術(shù)具有重大意義，但具體時(shí)間轉折點(diǎn)的確定仍有待大樣本的隨機對照研究加以明確。
綜上所述，現有研究顯示，術(shù)前應用抗VEGF治療能夠顯著(zhù)減少PDR患者術(shù)中、術(shù)后不良事件發(fā)生。但部分研究者發(fā)現，在個(gè)別聯(lián)合抗VEGF治療的研究中出現了嚴重并發(fā)癥，其原因已基本明確，臨床中通過(guò)避免應用于高危人群、調整藥量及手術(shù)時(shí)間，可能會(huì )減少并發(fā)癥的發(fā)生。
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