隨著(zhù)世界老齡化的浪潮，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病也呈不斷升高的趨勢。骨質(zhì)疏松癥最初由Pornmer于1885年提出，隨著(zhù)更多的學(xué)者對其不斷的完善，骨質(zhì)疏松癥的定義及診斷也由最初的“全身骨質(zhì)減少”逐漸完善為“一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，骨質(zhì)脆性增加和易于骨折為特點(diǎn)的系統性骨病”[1]。

　　甲狀腺是人體的重要內分泌器官，甲狀腺疾病導致骨質(zhì)疏松癥的機制隨著(zhù)研究的深入也逐漸明朗。當前關(guān)于甲狀腺疾病與骨質(zhì)疏松癥的研究多著(zhù)重于甲狀腺功能亢進(jìn)與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性，鮮有對甲狀腺功能減退與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性進(jìn)行明確分析。本文旨在該方面研究進(jìn)展作一綜述。

　　甲狀腺分泌的甲狀腺激素(TH)在全身骨代謝過(guò)程(如骨骼的生長(cháng)、發(fā)育和成熟，骨重建，鈣、磷的代謝)有著(zhù)至關(guān)重要的作用。TH主要包括表現為活性形式的三碘甲腺原氨酸(T3)和非活性形式的四碘甲腺原氨酸(T4)兩種，而T4需在外周組織中轉變?yōu)門(mén)3后，才能發(fā)揮生物效能。

　　一、甲狀腺功能減退導致骨質(zhì)疏松癥

　　甲狀腺功能減退是由多因素導致的甲狀腺激素缺乏或相對缺乏或效應抑制的臨床綜合癥候。張彬等[2]發(fā)現甲狀腺功能減退大鼠牙槽骨骨代謝指標、骨密度均低于正常。黃婧等[3]實(shí)驗證明甲狀腺功能減退組大鼠骨吸收指標抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)和骨形成指標骨堿性磷酸酶(BALP)水平及全身骨密度均值均顯著(zhù)低于正常組。

　　二、甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥相關(guān)因素

　　1. 甲狀腺激素對成骨細胞、破骨細胞均有一定的調節作用

　　甲狀腺激素對骨代謝的調節主要可分為直接作用和間接作用。其中直接作用主要表現在甲狀腺激素對成骨細胞的刺激方面，甲狀腺激素可以通過(guò)生長(cháng)激素/胰島素樣生長(cháng)因子-1(GH/IGF-1)、成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)、甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)反饋回路等[4]多條信號通路抑制細胞增殖、促進(jìn)細胞分化，從而促進(jìn)骨的縱向生長(cháng)。對于成骨細胞，甲狀腺激素通過(guò)與其核受體、膜受體結合發(fā)揮細胞效應。其中T3通過(guò)成纖維細胞生長(cháng)因子受體-1(FGFR-1)的活化來(lái)促進(jìn)成骨細胞的增殖與分化[5]。

　　甲狀腺激素調節骨代謝主要通過(guò)對破骨細胞的間接作用來(lái)實(shí)現。破骨細胞由骨原細胞在破骨細胞分化因子(ODF)介導下發(fā)育成熟。甲狀腺細胞產(chǎn)生的白細胞介素-6(IL-6)與成骨細胞膜上的受體結合，激活NF-IL-6等多種轉錄因子，誘導ODF表達。此外，IL-6不僅能誘導破骨細胞形成，亦能與多種骨吸收因子共同促進(jìn)骨吸收[6]。

　　梁利波[7]等發(fā)現，甲減時(shí)反映破骨細胞活性的尿吡啶啉(U-Pyr)水平較低，甲狀腺激素亦可通過(guò)細胞因子介導破骨細胞活性。在一定范圍內，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)成骨細胞活性隨之增加，反之則活性降低，亦反映了甲狀腺激素能直接刺激成骨細胞的興奮性。王艷、楊維等[8]研究發(fā)現甲狀腺功能減退患者的促甲狀腺激素(TSH)水平越高或游離三碘甲腺原氨酸(FT3)，游離四碘甲腺原氨酸(FT4)水平越低，血清骨鈣素(BGP)水平越低。低含量甲狀腺激素對成骨細胞、破骨細胞的刺激均減弱，功能性成骨細胞數目減少，使得骨轉化整體表現為低轉換型。影像學(xué)檢查則表現為骨密度下降，骨量丟失。

　　2. 甲狀腺功能減退常協(xié)同體內低濃度降鈣素水平

　　降鈣素(CT)含量下降促使骨代謝速率減慢。一方面，降鈣素能抑制腎小管對鈣磷的重吸收，減緩骨礦化速率，使得骨量下降；另一方面，降鈣素能促進(jìn)成骨作用，抑制功能性破骨細胞數目及活性而抑制骨吸收。因此，降鈣素水平下降，使得全身骨質(zhì)表現為低轉換型骨質(zhì)疏松癥。

　　3. 甲狀腺功能減退常協(xié)同體內高濃度泌乳素水平

　　促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、催乳素釋放因子(PRF)均由下丘腦分泌。TRH和PRF作用于垂體前葉及后葉，分別分泌促TSH和泌乳素(PRL)。甲狀腺素水平降低可通過(guò)負反饋調機制刺激下丘腦，促進(jìn)TSH、PRL的釋放，進(jìn)而引起高濃度泌乳素水平。Wongdee等[9]的研究發(fā)現，泌乳素可作用于成骨樣細胞，使某些成骨細胞介導的溶骨因子表達上調，導致骨量丟失。一方面，高濃度的PRL能抑制成骨細胞中的PRL受體，使得成骨細胞活性下降，減緩骨的形成與礦化過(guò)程；另一方面，PRL可以通過(guò)負反饋機制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌失調，進(jìn)而導致促性腺激素及性腺激素(雌激素、雄激素)的缺乏。

　　4. 甲狀腺激素的相對或絕對低效應，使得促成骨類(lèi)激素(如生長(cháng)激素、性激素等)分泌紊亂，影響骨代謝

　　甲狀腺激素缺乏，對GF刺激減弱，使得GF夜間分泌減少[10]，骨骼發(fā)育減慢。此外，胰島素生長(cháng)因子-1(IGF-1)缺乏，以及機體對胰島素生長(cháng)因子-1(IGF-1)的應答下降，導致骨祖細胞生成減少，骨細胞的分化與增殖障礙。

　　5. 性腺激素(雄激素、雌激素)與骨質(zhì)疏松癥

　　雄激素一方面能直接作用于成骨細胞的雄激素受體產(chǎn)生生物學(xué)效應；另一方面須經(jīng)芳香化酶作用轉變?yōu)榇萍に卦僮饔糜诖萍に厥荏w。雄性激素缺乏使調控骨量代謝的細胞因子平衡紊亂，是導致男性骨形成降低和骨量丟失的原因之一。研究表明[11]，前列腺癌患者接受去勢治療后，體內睪酮水平迅速下降，同時(shí)睪酮可在芳香化酶作用下，氧化脫去自身的19-甲基，使A環(huán)芳香化(反應以后增加了苯環(huán))，轉變成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。因此，去勢治療也減少了雌二醇水平，最終出現性功能障礙，激素代謝紊亂，骨質(zhì)疏松癥等一系列臨床癥狀。

　　雌激素可與成骨細胞中雌激素受體結合發(fā)揮生物效應。較低的雌激素水平促使成骨細胞分泌BGP數量減少，而刺激破骨細胞對I型膠原交聯(lián)氨基末端肽(NTx)分泌增多，最終導致骨吸收與骨形成動(dòng)態(tài)機制失衡，發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。性腺激素水平低下還可通過(guò)激活I(lǐng)L-6等[12]炎癥因子刺激破骨細胞活性，誘導骨吸收。其亦能通過(guò)降低CT水平，增加骨組織對甲狀旁腺激素(PTH)的敏感性等多種途徑，協(xié)同導致破骨細胞活性增加，增強骨吸收速率，骨丟失加快。

　　甲狀腺激素還可與PTH、1,25(OH)2D3等多種因子協(xié)同調節機體內鈣、磷動(dòng)態(tài)平衡，控制骨骼的吸收與形成。但也有學(xué)者[13]在對比患有甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的絕經(jīng)期前婦女骨代謝及骨密度指標變化的臨床研究中發(fā)現，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者骨代謝及骨密度6個(gè)月后均明顯降低，但甲狀腺功能減退癥患者與正常對照組女性相比，骨代謝指標與腰椎及股骨頸部位骨密度沒(méi)有明顯統計學(xué)差異。

　　三、甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的治療

　　對于甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的治療，臨床常包括化學(xué)藥物和中醫中藥療法。

　　1. 補充鈣劑與維生素D

　　補充鈣劑是針對骨質(zhì)疏松癥的治療辦法中最基礎的一類(lèi)，補充足夠的鈣可以糾正機體內失衡的骨吸收和骨形成過(guò)程，彌補負鈣機制，從而提高骨鈣儲備。鈣劑吸收入血還依據維生素D的調節，維生素D能促進(jìn)鈣劑的吸收與利用，因此臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，二者一般聯(lián)合應用。但目前亦有活性維生素D3治療骨質(zhì)疏松癥導致肝損害的散在報道[14-15]。

　　2. 促甲狀腺素(TSH)替代療法

　　TSH替代療法是目前較為常用的特異性治療甲狀腺功能減退致骨質(zhì)疏松癥的方法之一，Abe等[16]與 Novack等認為，TSH 是骨重建過(guò)程一種負性調節激素：既抑制成骨細胞形成又抑制破骨細胞分化，但Schneider等[17]研究表明，采用左旋甲狀腺素(L-T4)治療可促進(jìn)骨密度降低。包曉都等[18]發(fā)現應用甲狀腺癌切除術(shù)后伴骨質(zhì)疏松癥患者應用L-T4可以顯著(zhù)提升患者骨密度水平。黃婧等[19]發(fā)現L-T4替代治療可使甲減組大鼠TSH恢復至正常水平,骨代謝指標和血脂也相應恢復。

　　3. 中醫中藥治療

　　中醫理論認為：“腎為先天之本，主骨生髓，腎虛則骨枯髓削；脾為后天之本，主運化氣血，充養四肢百骸，脾虛則氣血乏源筋骨失養，脾腎同病，發(fā)于筋骨，終致骨痿(骨質(zhì)疏松癥)”[20]。骨質(zhì)疏松癥病機多屬本虛標實(shí)，以虛為主，血瘀相兼，病位多責之于腎，與肝、脾等多個(gè)臟腑相關(guān)；治法主要以補益肝腎、健脾活血，使腎充則髓足，髓足則骨堅。處方用藥中，臨床多于六味地黃丸、左歸丸、虎潛丸[21]等經(jīng)典方劑基礎上加減化裁。如孫同郊等[22]運動(dòng)雞血藤、木瓜等宣痹通絡(luò )在治療骨質(zhì)疏松癥方面都取得良好療效；而武密山等[23]在運用補腎方藥治療腎虛型大鼠發(fā)現其能提高促甲狀腺釋放激素、雌激素等水平，進(jìn)一步提高骨密度。

　　中醫中藥療法治療骨質(zhì)疏松癥在臨床中已取得較好的療效，但由于病機復雜，中藥處方種類(lèi)繁多，用藥含量標準不一，個(gè)性化較強，且較為缺乏大樣本的流行病學(xué)資料證實(shí)，目前的研究多以藥效學(xué)為主，對于方藥具體的作用機制尚不明確。

　　小  結

　　骨質(zhì)疏松癥隨著(zhù)日漸提高的人均壽命和醫療水平愈加受到廣泛關(guān)注，甲狀腺激素的分泌、調控與機體鈣磷代謝，骨密度等息息相關(guān)，目前對甲狀腺功能減退引起骨質(zhì)疏松癥的機制尚有待進(jìn)一步印證，但可以肯定的是，深入探討甲狀腺激素減退對骨吸收及骨礦化的作用原理，無(wú)疑會(huì )為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診治提供新的思路與方向。